阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)給藥時間、劑量臨床研究

梁蓉 劉淑芳 黃玉珍 石通和 樂燕 黃麗華

·藥物與臨床·

阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)給藥時間、劑量臨床研究

梁蓉 劉淑芳 黃玉珍 石通和 樂燕 黃麗華

目的探討阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中給藥時間、劑量。方法145例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者,隨機分為妊娠前給藥組(70例)及妊娠早期給藥組(75例)。兩組患者根據(jù)藥物劑量不同分別分為低劑量組、中劑量組、高劑量組。比較不同時間、不同劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的臨床治療效果。結(jié)果妊娠前給藥組活產(chǎn)率為90.0%,高于妊娠早期給藥組的80.0%(P＜0.05);妊娠前給藥中劑量組活產(chǎn)率為96.3%,顯著高于低劑量組的87.0%及高劑量組的85.0%(P＜0.05);妊娠前給藥組血小板數(shù),顯著低于妊娠早期給藥組,活化部分凝血活酶時間,顯著優(yōu)于妊娠早期給藥組(P＜0.05);妊娠前期給藥組并發(fā)癥發(fā)生率,顯著低于妊娠早期給藥組(P＜0.05);妊娠前期給藥組和妊娠早期給藥組并發(fā)癥發(fā)生率隨著藥物劑量的增加呈上升趨勢,中、低劑量組并發(fā)癥發(fā)生率,明顯低于高劑量組(P＜0.05);中、低劑量組并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠前服用中劑量阿司匹林結(jié)合應(yīng)用低分子肝素效果理想,由于本次實驗樣本量有限,研究結(jié)果有待臨床中進一步檢驗。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；不同時間；不同劑量；阿司匹林；低分子肝素

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RSA)是常見的婦產(chǎn)科疾病,這種疾病病因復(fù)雜,復(fù)發(fā)率較高,屬于難治的不育癥。目前,臨床上對于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)尚缺乏理想的治療方法,常規(guī)方法雖然能夠改善患者癥狀,但是效果欠佳,復(fù)發(fā)率較高［1］。研究結(jié)果顯示［2］: 自身免疫因素及血栓前狀態(tài)在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)病中發(fā)揮重要作用。且臨床上采用阿司匹林、低分子肝素單用或聯(lián)合用藥進行治療能夠取得理想的效果。但是,臨床上對于患者治療過程中對于阿司匹林的使用劑量、使用時間等尚存在較大的爭議［3］。本文探討阿司匹林聯(lián)合低分子肝素在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中給藥時間、劑量的臨床治療效果。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年1月～2015年11月本院診治的145例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者,隨機分為兩組,妊娠前給藥組70例,年齡21～40歲,平均年齡(25.1±4.0)歲;妊娠早期給藥組75例,年齡20～41歲,平均年齡(27.4±4.1)歲。兩組患者根據(jù)藥物劑量不同分別分為低劑量組、中劑量組、高劑量組。產(chǎn)婦均符合《婦產(chǎn)科學(xué)》第7版復(fù)發(fā)性流產(chǎn)臨床診斷標準［4］?；颊呒凹覍賹χ委煼椒白o理措施等完全知曉,且自愿簽署知情同意書。

1.2納入標準 ①既往連續(xù)發(fā)生≥2 次自然流產(chǎn);②明確自身免疫型RSA;③明確血栓前狀態(tài)或血栓形成傾向型RSA;④診斷為不明原因RSA;⑤男方精液常規(guī)檢查正常;⑥婦科內(nèi)分泌檢查正常,婦科和B超檢查子宮及附件均正常;致畸五項檢查正常,無ABO或Rh 溶血史;⑦配偶雙方核型正常,無家族遺傳病史。

1.3方法 妊娠前給藥組方法: 入選患者于妊娠前給藥,確定妊娠后繼續(xù)治療至臨產(chǎn)或者發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)。低劑量組(23例)口服阿司匹林25 mg,1次/d;中劑量組(27例)口服阿司匹林75 mg,1次/d;高劑量組(20例)口服阿司匹林100 mg,1次/d。三組均同時給予低分子肝素5000 IU,皮下注射,1次/d,所有妊娠婦女均在早孕期間給予口服葉酸片(400 μg,1次/d)預(yù)防神經(jīng)管缺陷［5］。妊娠早期給藥組方法: 入選患者均經(jīng)尿妊免實驗、B超等臨床確診妊娠早期(5周內(nèi))后開始用藥,直至臨產(chǎn)或者發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)。其用藥方法、劑量同妊娠前給藥組。

兩組均在治療期間每1周復(fù)查1次血小板和活化部分凝血活酶時間,嚴密觀察患者藥物不良反應(yīng)及并發(fā)癥。

1.4觀察指標 觀察兩組患者妊娠結(jié)局(包括: 足月產(chǎn)、早產(chǎn)、流產(chǎn)以及活產(chǎn)率);觀察兩組血小板數(shù)、活化部分凝血活酶時間及不良反應(yīng)發(fā)生率(包括分娩出血量、血小板減少、瘀斑以及胃腸道反應(yīng))。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示,多組比較采用F檢驗,多重比較應(yīng)用LSD-t法;計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者妊娠結(jié)局比較 妊娠前給藥組活產(chǎn)率為90.0% (63/70)顯著高于妊娠早期給藥組的80.0%(60/75)(P＜0.05);妊娠前給藥中劑量組活產(chǎn)率為96.3%,顯著高于低劑量組的87.0%及高劑量組的85.0%(P＜0.05)。見表1。

2.2兩組血小板數(shù)、活化部分凝血活酶時間比較 兩組患者治療前血小板數(shù)、活化部分凝血活酶時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);妊娠前給藥組治療后血小板數(shù),顯著低于妊娠早期給藥組;活化部分凝血活酶時間顯著優(yōu)于妊娠早期給藥組(P＜0.05)。見表2。

2.3兩組并發(fā)癥比較 妊娠前給藥組并發(fā)癥發(fā)生率40.0% (28/70)顯著低于妊娠早期給藥組68.0%(51/75)(P＜0.05);妊娠前給藥組和妊娠早期給藥組并發(fā)癥發(fā)生率隨著藥物劑量的增加呈現(xiàn)上升趨勢,中、低劑量組并發(fā)癥發(fā)生率,明顯低于高劑量組(P＜0.05);中、低劑量組并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表1 兩組患者妊娠結(jié)局比較(n,%)

表2 兩組血小板數(shù)、活化部分凝血活酶時間比較(±s)

表2 兩組血小板數(shù)、活化部分凝血活酶時間比較(±s)

注：與治療前比較,aP＜0.05;與妊娠早期給藥組比較,bP＜0.05

組別 例數(shù) 時間 血小板數(shù)(×109/L) 活化部分凝血酶時間(s)妊娠前給藥組 70 治療前 265.8±37.1 31.24±1.01治療后 158.3±24.5b46.11±1.02ab妊娠早期給藥組 75 治療前 264.6±36.3 31.22±0.96治療后 182.4±30.1a41.93±0.99a

表3 兩組并發(fā)癥比較［n(%)］

3 討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是臨床上常見的婦產(chǎn)科疾病,該疾病發(fā)病率較高,機制復(fù)雜。血栓前狀態(tài)的孕婦血流通常處于異常的高凝狀態(tài),容易造成纖維蛋白沉積在子宮局部組織和胎盤,從而能夠促進微血栓的形成,導(dǎo)致胎盤血灌注量降低,導(dǎo)致胎盤組織獲得營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣受阻,最終引起流產(chǎn)?；颊咴谘ㄐ纬汕?血液中的多種抗凝或纖溶因素已經(jīng)出現(xiàn)了不同程度的變化［6］。因此,患者在妊娠前應(yīng)該動態(tài)檢測纖溶因素,有效的發(fā)現(xiàn)血栓前存在,并采取有效的措施進行治療,預(yù)防流產(chǎn)。近年來,阿司匹林聯(lián)合低分子肝素在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中得到應(yīng)用,且效果理想。本次研究中,妊娠前給藥組活產(chǎn)率為90.0%,顯著高于妊娠早期給藥組(活產(chǎn)率為80.0%)(P＜0.05);妊娠前給藥中劑量組活產(chǎn)率96.3%,顯著高于低劑量組87.0%和高劑量組85.0%(P＜0.05)。阿司匹林能夠有效的抑制環(huán)氧酶的活性,從而能夠有效的抑制A2的生成,導(dǎo)致血小板活化以及聚集反應(yīng)受到不同程度的限制。同時,患者服用中劑量阿司匹林并不會引起明顯藥物不良反應(yīng),能夠提高患者治療依從性［7］。同時,患者在阿司匹林藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合低分子肝素效果理想,具有良好的抗栓效力,能夠降低孕婦血液黏滯度,增加胎盤組織的血流灌注量,且藥物生物利用度較高,作用時間較長。本研究中,妊娠前給藥組血小板數(shù),顯著低于妊娠早期給藥組;活化部分凝血活酶時間,顯著優(yōu)于妊娠早期給藥組(P＜0.05)。鑒于藥物對胎兒可能產(chǎn)生的影響,患者妊娠后宜從妊娠早期開始用藥,降低胎兒畸形、出血等發(fā)生率［8］。本次研究中,妊娠前給藥組并發(fā)癥發(fā)生率,顯著低于妊娠早期給藥組(P＜0.05);妊娠前給藥組和妊娠早期給藥組并發(fā)癥發(fā)生率隨著藥物劑量的增加呈現(xiàn)上升趨勢,中、低劑量組并發(fā)癥發(fā)生率,明顯低于高劑量組(P＜0.05),中、低劑量組并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

本研究預(yù)期獲得阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療RSA的最佳劑量和最佳給藥時間,提高了臨床治療RSA療效的同時,降低了用藥劑量和并發(fā)癥發(fā)生率,從而提高患者治療依從性,也減輕了其經(jīng)濟負擔(dān);為患者提供一個新的治療方法,開辟優(yōu)生優(yōu)育,是產(chǎn)前診治此疾病的一條新途徑,提高妊娠的成功率。

綜上所述,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠前服用中劑量阿司匹林結(jié)合應(yīng)用低分子肝素效果理想,值得推廣應(yīng)用,但由于本次實驗樣本量有限,研究結(jié)果有待臨床進一步檢驗。

［1］周曉.阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療30例習(xí)慣性流產(chǎn)合并抗磷脂綜合征的臨床觀察.中國現(xiàn)代醫(yī)生,2012,50(16):60-62.

［2］張莉,周慧云.小劑量阿司匹林和低分子肝素治療習(xí)慣性流產(chǎn)的臨床分析.吉林醫(yī)學(xué),2013,34(36):7664.

［3］彭莉,彭艷,費秀英,等.阿司匹林聯(lián)合肝素對抗心磷脂抗體陽性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的觀察.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2011,32(6): 875-877.

［4］劉宗話,王謝桐,王燕蕓,等.肝素對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者抗心磷脂抗體陽性血清抑制人絨毛膜癌細胞增殖的調(diào)節(jié)作用.中華婦產(chǎn)科雜志,2007,42(11):749-752.

［5］唐洪,黃妙云,譚毅.低分子肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林治療ACA陽性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)臨床療效分析.海南醫(yī)學(xué),2012,23(23):13-14.

［6］陳朝麗,張元珍,李家福,等.阿司匹林聯(lián)合肝素治療抗磷脂抗體陽性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的Meta分析.醫(yī)藥導(dǎo)報,2013,32(9): 1149-1155.

［7］Mak A,Cheung MW,Cheak AA,et al.Combination of heparin and aspirin is superior to aspirin alone in enhancing live births in patients with recurrent pregnancy loss and positive anti-phospholipid antibodies: a meta-analysis of randomized controlled trials and meta regression.Rheumatology (Oxford),2010,49(2):281-288.

［8］李雅娟,李曉麗.小劑量阿司匹林治療抗心磷脂抗體陽性復(fù)發(fā)流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局的影響.中國婦幼保健,2013,28(12):1930-1931.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.08.086

2016-01-20］

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