148例藥物性肝損害臨床分析

馮金輝 李金強

148例藥物性肝損害臨床分析

馮金輝 李金強

目的分析藥物性肝損害(DILI)的致病藥物和臨床特點。方法對148例DILI患者臨床資料進行回顧性總結,分析藥物種類、臨床表現等相關指標。結果引起DILI前五位的藥物分別為抗結核藥48例(32.4%)、中藥類35例(23.6%)、抗感染藥20例(13.5%)、腫瘤化療藥18例(12.2%)、非甾體抗炎藥10例(6.8%)。148例DILI病例中肝細胞損傷型 86例,膽汁淤積型42例,混合型17例,肝血管損傷型3例。輕度和中度及以上肝損害中男女性別比較差異無統計學意義(P＞0.05)。患者治愈99例,好轉41例,無效6例,死亡2例。結論合理用藥,及時診斷、處理DILI至關重要。

藥物性肝損害；臨床特點；回顧性研究

藥物性肝損害(drug-induced liver injury,DILI)是指使用藥物進行治療過程中,由于藥物和(或)其代謝產物的直接毒性作用,或者由于機體對藥物和(或)其代謝產物的過敏反應,對肝臟造成損傷所引起的疾病［1］。近年來隨著臨床藥物的種類增加,DILI也逐漸增多,已成為臨床上常見的產生嚴重不良后果的藥物不良反應之一,同時DILI 也是藥物研發被迫中斷和上市藥物退市的主要原因［2］。由于DILI臨床表現及病理變化缺乏特異性,易引起誤診和漏診,現對本院病例進行臨床分析,探討DILI的臨床特點及導致其發生的藥物種類,以期增強臨床醫生對該病的認識,為臨床用藥提供幫助,現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2012年1月～2013年12月本院收治的148例DILI住院患者為研究對象。入選標準: 符合藥物性肝損害診斷標準［3］: ①有明確用藥史及與該藥物相符的潛伏期;②實驗室檢查顯示肝功能異常［谷草轉氨酶(AST)、 谷丙轉氨酶(ALT)、總膽紅素 (TBIL)］且其中一項＞2×ULN 或 AST、堿性磷酸酶(ALP)和 TBIL 均升高,而其中有一項超過正常上限的2倍;③停藥后肝功能異常指標迅速恢復,ALT 峰值8 d內下降＞50%;④臨床有乏力、食欲不振、惡心、嘔吐、腹脹不適、尿黃及發熱等表現,有皮疹、肝大及皮膚鞏膜黃染等體征;⑤再次用藥反應陽性,肝酶(主要為ALT、ALP)活性水平升高至少＞2 ULN,符合前3項,或前 3項中有 2 項符合,加上第④、⑤項中的任一項,并排除其他病因或疾病所致肝損害,均可確診為DILI。

1.2研究方法 采用回顧性研究方法,通過計算機檢索和手工檢索,查閱病歷,記錄性別、年齡、住院診斷、既往疾病、臨床癥狀、用藥史、實驗室檢查、輔助檢查、治療情況及預后等。診斷分型和損害程度分級［4］: ①診斷分型: 根據受損靶細胞類型分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型。由國際醫學組織理事會建立修訂的前3種類型判定標準為: a.肝細胞損傷型: ALT ≥3×ULN,且R≥5;b.膽汁淤積型: ALP≥2×ULN,且R≤2;c.混合型: ALT≥3×ULN,ALP≥2×ULN,且2＜R＜5,R=(ALT實測值/ALT ULN)/(ALP實測值/ALP ULN)。 肝血管損傷型DILI臨床類型包括肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病、紫癜性肝病、布加綜合征、可引起特發性門靜脈高壓癥的肝匯管區硬化和門靜脈栓塞、肝臟結節性再生性增生等。②損害程度分級: 0 級(無肝損傷);1級(輕度肝損傷): 血清 ALT 和(或)ALP 呈可恢復性升高,TBIL＜2.5×ULN,且INR＜1.5;2級(中度肝損傷):血清ALT和(或)ALP升高,TBIL≥2.5×ULN,或雖無TBIL升高但INR≥1.5;3級(重度肝損傷): 血清ALT 和(或)ALP升高,TBIL≥5×ULN伴或不伴INR≥1.5;4 級(ALF即急性肝衰竭): 血清ALT和(或)ALP水平升高,TBIL≥10×ULN或每天上升≥1.0 mg/dl,INR≥2.0或 PTA＜40%,可同時出現腹水或肝性腦病,或與DILI相關的其他器官功能衰竭;5級(致命): 因DILI死亡,或需接受肝移植才能存活。

1.3療效判斷標準 治愈: 臨床癥狀、體征完全消失或明顯改善,肝功能基本恢復正常;好轉: 臨床癥狀好轉,肝功能指標較治療前下降＞50%;無效: 癥狀、體征無改善,肝功能指標無明顯改善或加重;死亡: 住院期間死亡。

1.4統計學方法 采用SPSS18.0統計學軟件對研究數據進行統計分析。計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1一般情況 納入分析的148例患者,男70例(47.3%),女78例(52.7%)。年齡16～90歲,平均年齡(52.5±12.6)歲。基礎疾病有結核病(51例,34.5%)、感染(32例,21.6%)、腫瘤(30例,20.3%)、骨關節病(20例,13.5%)、心血管疾病(10例,6.8%)、糖尿病(3例,2.0%)、甲狀腺疾病(2例,1.4%)。

2.2引起DILI的藥物 其中引起DILI前五位的藥物分別為抗結核藥、中藥類、抗感染藥、腫瘤化療藥、非甾體抗炎藥。見表1。

表1 導致肝損傷的藥物及患者例數［n(%)］

2.3DILI臨床癥狀、分型 臨床癥狀: 乏力(46.6%)、厭食(43.2%)、惡心(23.6%)、尿黃(21.6%)、身目黃染(17.6%)、嘔吐(12.2%)、瘙癢(6.1%)、皮疹(5.4%)、發熱(4.7%)、無明顯癥狀(10.1%)。分型:肝細胞損傷型 86例(58.1%),膽汁淤積型42例(28.4%),混合型17例(11.5%),肝血管損傷型3例(2.0%)。

2.4肝損害程度與性別關系 0級無,1級25例(16.9%),2級76例(51.4%),3級43例(29.1%),4級3例(2.0%),5級1例(0.7%)。將0、1級歸為一組為輕度肝損害,2、3、4、5級歸為一組為中度及以上肝損害,輕度和中度及以上肝損害中男女性別比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 輕度肝損害和中度及以上肝損害男女性別比較(n)

2.5預后 診斷為藥物性肝損害的患者根據分型給予還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂、多烯磷膽堿、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等藥物進行治療。患者治愈99例(66.9%),好轉41例(27.7%),無效6例(4.1%),死亡2例(1.4%)。

3 討論

肝臟是人體內最大的實質性腺體,是藥物代謝的主要場所。許多藥物在肝內經過生物轉化后被代謝掉,而有些藥物本身或其代謝產物則繼續殘留在體內可引起肝臟損害。藥物誘導肝損害的機制尚不明確,可能與藥物代謝異常、藥物介導的免疫損傷以及個體肝藥酶的遺傳多態性有關［5］。

本研究中女性患者多于男性,女男性別比為1.11∶1,表明女性更易發生DILI,與Li等［6］研究結果一致。可能與女性肝微粒體內的藥酶活性低于男性,對藥物的敏感性高于男性有關。本院DILI所涉及的基礎疾病以結核病為主,抗結核藥物是導致住院患者發生DILI的主要原因,占32.4%。隨著流動人口的增加,結核患者逐漸增加,導致抗結核藥物引起的DILI病例也隨之增多。因此,在臨床應用抗結核藥時應注意囑咐患者定期檢測肝功能,告知患者警惕肝損害,以便及時調整用藥方案和及時治療。本院中藥在致肝損害的藥物中居第二位占23.6%,其中治療腫瘤的中藥例數最多,其次是治療骨關節病、腎臟疾病的中藥。這些疾病都是慢性病,患病人群以老年人為主,他們往往認為中藥無毒而長時間服用。本研究中抗感染藥引起的DILI占13.5%,種類最多,達11種。這與抗感染藥在臨床應用廣泛有關。要提高對抗感染藥不合理使用所致危害的認識,加強抗感染藥的臨床用藥監測,積極預防DILI的發生。

肝血管損傷型DILI比較嚴重,發病機制尚不清楚。臨床上主要由含吡咯雙烷生物堿的植物［7］以及大劑量放化療［8］引起。本次研究中有3例,1例是癌癥患者,另外2例是類風濕性關節炎和腦梗死患者,自行服用土三七引起的。老百姓常常把土三七混淆為三七,兩者雖然在功效上有相似之處,但來源于不同科植物,更重要的是毒性不同。土三七含吡咯烷生物堿成分,進入肝臟后,在細胞色素P450的催化下,被氧化為毒性很強的脫氫吡咯烷生物堿,可進一步被水解為脫氫裂堿。兩種代謝產物都與肝細胞中谷胱甘肽結合而減毒。如果該生物堿大量進入肝臟或肝臟中谷胱甘肽含量不足時,游離的兩種代謝產物可與肝臟中的大分子如DNA/RNA等連接而影響蛋白質合成和抑制細胞有絲分裂,從而對肝臟造成不可逆性損傷［9］。這2例患者平素都喜好飲酒,酒在代謝過程中消耗體內谷胱甘肽,所以更容易發生DILI。應該加強安全用藥的公眾健康教育,糾正大眾心中中藥無毒的錯誤觀念,減少此類DILI的發生。

本次研究中輕度和中度及以上肝損害性別比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。女性可能對某些藥物,如米諾環素、甲基多巴等表現出更高的易感性,且易于呈現慢性自身免疫性肝炎(AIH)的特點［10］。可能由于樣本量不大的原因,此次研究中沒有這種病例。同時,女性在服藥的依從性方面要比男性強,這可能也是兩組性別無顯著差異的原因。

為預防和減少DILI的發生,臨床醫藥工作者應積極向患者宣傳合理用藥的重要性。提醒患者嚴格按照說明書用藥或遵醫囑服藥,提高依從性。在診療過程中,醫生要仔細詢問,詳細了解其服藥史,結合臨床癥狀,及時診斷處理至關重要。醫生應遵循臨床指南合理用藥,避免濫用藥物,同時注意藥物的相互作用,減少聯合用藥所致的DILI的發生。在使用易引起DILI的藥物進行治療的過程中,定期進行肝臟生化學檢測。當DILI發生后應全面權衡利弊,盡早停換藥物,以確保患者安全。

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Clinical analysis of 148 drug-induced liver injury cases

FENG Jin-hui,LI Jin-qiang.School of Pharmacy,Central South University,Changsha 410013,China

ObjectiveTo analyze causative drug and clinical characteristics of drug-induced liver injury (DILI).MethodsA retrospective summary was made on clinical data of 148 DILI patients,and their causative drug types and clinical manifestations were analyzed.ResultsFive leading causative drugs in DILI were 48 cases of antitubercular agent (32.4%),35 cases of traditional Chinese medicine (23.6%),20 cases of antiinfectious agent (13.5%),18 cases of tumor chemotherapeutic drug (12.2%),and 10 cases of non-steroidal antiinflammatory drug (6.8%).Among the 148 DILI cases,there were 86 cases with hepatocellular injury type,42 cases with cholestasis type,17 cases with mixed type,and 3 cases with hepatic vascular injury type.There was no statistically significant difference between male and female in mild,moderate and above liver injury (P＞0.05).There were 99 cured cases,41 improved cases,6 ineffective cases and 2 death cases.ConclusionRational drug use,timely diagnosis and treatment are essential for DILI.

Drug-induced liver injury;Clinical characteristics;Retrospective study

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.08.002

2016-01-13］

410013 長沙市中南大學藥學院(馮金輝)；長沙市第一醫院(李金強 馮金輝)