晚期帕金森病治療的新進展

劉忠偉

[摘要] 晚期帕金森病是指帕金森病的后期階段，或Hoehn和Yahr評分量表的第4和第5階段，目前尚無確切的定義標準，但臨床工作者通常將對藥物治療反應不佳，藥物療效維持時間縮短，或需要加大單藥劑量和需要聯合2，3，4種不同藥物才能達到療效的帕金森病患者定義為晚期帕金森病。另一些學者認為把出現運動并發癥作為晚期帕金森病的定義標準更為準確。本文晚期帕金森病的定義標準為：盡管有積極的藥物和行為學管理措施，依然發生運動并發癥。對晚期帕金森病運動和非運動并發癥的治療管理日趨復雜，適當的支持性護理變得越來越重要，本文將對晚期帕金森病運動和非運動并發癥的治療管理進行循證評價。

[關鍵詞] 晚期帕金森?。贿\動障礙；運動并發癥

[中圖分類號] R742.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2015）24-31-04

[Abstract] Advanced Parkinson's disease is a late stage of Parkinson's disease， or the fourth and fifth stages of Hoehn and Yahr rating scale，there is no exact definition of standards，but clinicians generally poor response to drug therapy， shorter duration of drug efficacy， or the need to increase single-dose and require joint 2，3，4 different drugs in order to achieve a therapeutic effect of Parkinson's disease is defined as advanced Parkinson's disease.Other scholars believe that the emergence of the movement as a late complication of Parkinson's disease more accurately defined criteria.In this paper，the definition of advanced Parkinson's disease criteria：Despite aggressive medical and behavioral management measures motor complications still occur.Movement of advanced Parkinson's disease and non-motor complications of therapy management increasingly complex and appropriate supportive care is becoming increasingly important，this article will evidence-based evaluate the treatment management in sport advanced Parkinson's disease and non-motor complications.

[Key words] Advanced Parkinson's disease；Dyskinesia；Motor complications.

晚期帕金森?。≒D）其特征為運動并發癥，可能出現左旋多巴治療無效的運動及非運動癥狀。目前已出現一些新近的能改善帕金森病運動癥狀的藥物和手術治療手段，現綜述如下。

1 運動并發癥的非侵入性治療

1.1 多巴胺能藥物優化

最近有研究表明，優化多巴胺能藥物治療在晚期帕金森病的非侵入性治療中獲益。相關因素包括藥物吸收、用藥間隔、劑量等方面。膳食蛋白質含有的中性芳香族氨基酸可能與左旋多巴競爭而減慢腸道吸收，從而限制了其療效，服用多潘立酮可改善左旋多巴的吸收。此外，通過改變蛋白質攝入量，晚上分配低蛋白飲食方案來改善對左旋多巴反應也是有效的策略[1]。增加左旋多巴用藥頻次，低劑量給藥更頻繁（最多一天6～7次，約3h的間隔），也是一種常用的、有效的策略[2]。

1.2 左旋多巴+雷沙吉蘭

已有研究證實，MAO抑制劑（司來吉蘭、雷沙吉蘭）可延長左旋多巴療效的持續時間。對前期接受左旋多巴治療的有波動癥狀的帕金森病患者，在此治療基礎上加用雷沙吉蘭可明顯增加患者“開”時間，減少“關”時間[3-4]。在細胞培養和動物實驗中兩種抑制劑都已被證明是神經保護劑，因此，MAO-B抑制劑也有望成為人類的神經保護劑并可能延緩疾病進展。司來吉蘭是由美國食品和藥物管理局批準的第一個MAO-B抑制劑。另有研究表明，與安慰劑相比，司來吉蘭可明顯改善帕金森患者的統一帕金森病評定量表（UPDRS）得分，可將UPDRS總分提高3分，UPDRSⅢ運動成績提高1.7分[5]。

1.3 左旋多巴+恩他卡朋

恩他卡朋屬于兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）抑制劑，是一種可逆的、特異性的、主要作用于外周的COMT抑制劑。已在臨床試驗證實，恩他卡朋可通過抑制COMT酶減少左旋多巴代謝為3-氧位-甲基多巴（3-OMD），使左旋多巴的生物利用度增加，并增加腦內可利用的左旋多巴總量。對中到重度帕金森病患者，在左旋多巴治療基礎上加用恩他卡朋能減少左旋多巴使用的劑量和頻次；增加“開”的時間，減少“關” 時間和改進波動性帕金森病患者運動成績，UPDRS Ⅲ運動成績可提高2.1分[6]。

1.4 普拉克索緩釋劑

普拉克索是一種多巴胺受體激動劑，通過興奮紋狀體的多巴胺受體來減輕帕金森患者的運動障礙?！巴砥谂两鹕【忈屍绽怂鳎阂豁楇S機對照試驗”研究表明：與安慰劑相比，緩釋普拉克索明顯改善UPDRS評分和關閉時間，作為左旋多巴的輔助手段，普拉克索緩釋劑型，每日服用一次，對晚期PD是有效的[7]。

1.5 羅匹尼羅緩釋劑

羅匹尼羅為多巴胺受體激動劑，可用于治療中度到重度的多動腿綜合癥（restless legs syndrome，RLS）。因為治療帕金森氏癥用途受到了專利保護，鹽酸羅匹尼羅仿制藥僅能獲準治療多動腿綜合癥。目前，以色列泰華美國公司和美蘭制藥公司（Mylan Pharmaceuticals Inc）獲得了鹽酸羅匹尼羅仿制藥上市許可。“晚期帕金森病羅匹尼羅緩釋劑和即釋劑的比較”研究表明：患者接受每日1次的緩釋劑（2～24mg/d）或每日3次即釋劑（0.75～24mg/d）治療24周，羅匹尼羅緩釋劑能顯著減少“關”期時間[8]。

1.6 羅替戈汀

羅替戈汀是一種非麥角類的多巴胺能受體激動劑，選擇性激動多巴胺D3/D2/D1受體。世界上首個治療帕金森病的羅替戈汀透皮貼劑由德國施瓦茨公司于2006年上市，商品名為Neupro?。我國未見羅替戈汀透皮貼劑產品批準上市的報道?！巴砥谂两鹕』颊咂绽怂骱土_替戈汀透皮效果：一項雙盲，雙模擬，隨機對照試驗”中204例患者被隨機分配接受羅替戈汀，201例患者接受普拉克索，101例患者接受安慰劑，結果表明：對有波動癥狀的帕金森病患者持續的給予羅替戈汀透皮貼片可獲得與口服普拉克索近似的療效，差異有統計學意義（P<0.05）[9]。

1.7 伊曲茶堿

伊曲茶堿是一種選擇性腺苷A2A受體拮抗劑，在“腺苷A2A受體拮抗劑伊曲茶堿減少帕金森氏病每日關期時間”研究試驗中，共有373名受試者被隨機分配接受安慰劑（n=126），伊曲茶堿20mg/d（n=123），或伊曲茶堿40mg/d（n=124），結果表明對有運動并發癥的PD患者，伊曲茶堿能減少每日“關”期時間[10]。

2 運動并發癥的侵入性治療

持續多巴胺能刺激（CDS）是治療晚期PD運動波動和異動癥的最新概念。目前，CDS的策略主要通過三種方式來實現：持續應用左旋多巴以改變左旋多巴的劑型和給藥途徑，如使用控釋劑和持續靜脈灌注； 持續腸道給藥：經皮胃造口術植入十二指腸或空腸管，外接一個微泵，持續輸入復方左旋多巴的混懸液（卡比多巴 /左旋多巴）；持續DA受體刺激：如靜脈持續泵入或皮下注射阿撲嗎啡。如下侵入性治療方案可能會使患者受益：（1）阿撲嗎啡持續皮下注射；（2）左旋多巴-卡比多巴十二指腸持續泵入（Duodopa）；（3）深部腦刺激術（DBS）。

2.1 阿撲嗎啡

阿撲嗎啡（apomorphine）是一種水溶性D1/D2多巴胺能激動劑，可有效改善UPDRS，迅速控制最嚴重的癥狀波動，而不會加重異動癥。近期有研究表明：皮下注射阿樸嗎啡對改善運動波動和運動障礙時間能分別達到50%～85%和43%～64%[11]。

2.2 Duodopa（凝膠型左旋多巴-卡比多巴）

Duodopa是一種具有高溶解性藥物，可以迅速到達小腸[12]。該制劑的臨床優點是它避免了不穩定的吸收[13]。該藥被批準在某些歐洲國家，目前在美國的Ⅱ期研究。采用經皮內鏡下胃造瘺術，Duodopa可由一個便攜式注射泵連接造瘺軟管直接泵入到靠近空腸的位置。最近的一項多中心研究表明，Duodopa經空腸持續輸注可有效減少晚期PD患者的關期時間[14-15]，并對晚期PD患者非運動并發癥有益，包括心血管、胃腸道、泌尿癥狀、睡眠和疲勞、記憶和痛苦[16]。

2.3 深部腦刺激術

深部腦刺激術（DBS）是一種功能性神經外科治療技術。目前對姿勢和步態的神經解剖學知之甚少，但一些重要的證據表明，在腦干的腦橋核及鄰近地區對其起主要作用。最近的一項雙盲研究報道，對有步態和姿勢異常的帕金森病患者，丘腦底核神經刺激（DBS）療效顯著[17]。

3 非運動并發癥的治療

3.1 癡呆

卡巴拉汀是一種膽堿酯酶抑制劑，一項雙盲隨機研究對臨床診斷帕金森病的輕中度癡呆患者（至少2年）隨機分配接受安慰劑或卡巴拉?。?～12mg/d）連續治療24周，結果表明與安慰劑組相比，可明顯改善癡呆癥狀，但同時惡心、震顫的發生率增高[18]。

3.2 幻覺和精神病

視幻覺是晚期的PD患者最常見的精神病癥狀，氯氮平和喹硫平是僅有的兩個新的抗精神病藥物。有豐富的證據證明氯氮平治療PD的臨床療效，但其頻繁的血液測試限制了它的應用（最初6個月內需要每周1次的血液測試）。與氯氮平相比，喹硫平不需要血細胞計數監測，是抑制幻覺和精神病大多數患者一個更實際的選擇[19]。近期研究表明匹莫范色林可有效改善帕金森患者的精神異常[20]。

3.3 抑郁和焦慮

抑郁癥影響的40%～60%PD患者，三環類（TCA）、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）都是有效的，但是明顯局限在晚期患者。據報道，“S-腺苷甲硫氨酸”作為甲基供體的天然分子參與許多代謝活動，是一個有效的抗抑郁藥物[21]。

3.4 直立性低血壓

直立性低血壓被定義為在站立3 min內收縮壓下降低于20mm Hg，舒張壓下降 10mm Hg。避免用力排尿或排便是必不可少的管理。液體的攝入，特別是在早上，水應保持在2 L左右 ，每日至少8 g氯化鈉以確保充分水化。血栓彈力襪和腹部粘結劑是有益的。更加嚴重時，擴容和應用血管活性藥物，如鹽酸米多君也是必要的[22]。

3.5 睡眠障礙

睡眠障礙發生在幾乎所有晚期的PD患者，莫達非尼可有效改善患者白天嗜睡。近期一項研究表明，多慮平（10mg/d）能顯著改善帕金森病患者失眠癥狀[23]。

3.6 疼痛

疼痛和感覺異?？赡苁嵌喟桶纺芩幬锊蛔闼?，但必須排除內科和骨科疾病。在某些情況下，布洛芬，加巴噴丁和普瑞巴林，甚至嗎啡衍生物鎮痛治療可能對緩解神經性疼痛有效[24]。

4 支持治療

非中晚期PD患者支持治療應包括物理和康復治療，職業治療，言語治療，社會工作，護理。個人康復治療應每周進行兩到三次，每次時長30～40min，這些服務可以大大延長晚期患者的利益和減少并發癥如疼痛，褥瘡[25]。

5 展望

晚期帕金森病患者出現運動和非運動并發癥，極大地影響他們的生活質量。這些并發癥包括運動波動，運動障礙，藥物耐受差，中風，癡呆，幻覺，睡眠障礙，抑郁癥，精神病。新近的侵入性和非侵入性治療方案可改善晚期帕金森病患者運動和非運動并發癥。支持治療，包括物理和康復干預，言語治療，職業治療，護理，在疾病的晚期階段同樣至關重要。

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（收稿日期：2015-10-20）