口服EGFR-TKI藥物治療老年非小細胞肺癌的系統評價

周艷剛，王少龍，劉朝敏，汪力

(成都醫學院第一附屬醫院腫瘤科，四川 成都 610500)

·薈萃分析·

口服EGFR-TKI藥物治療老年非小細胞肺癌的系統評價

周艷剛，王少龍，劉朝敏，汪力

(成都醫學院第一附屬醫院腫瘤科，四川 成都 610500)

目的 系統評價使用EGFR-TKI藥物一線治療非選擇性老年晚期非小細胞肺癌患者的有效性及安全性。方法使用計算機對Cochrane圖書館、PubMed、Embase、CNKI、CBM等數據庫(截止2015年4月)進行檢索，從中納入所有隨機對照試驗，進行系統評價。結果納入3篇文獻、共326例老年晚期非小細胞肺癌患者進入Meta-分析，結果顯示：厄洛替尼或吉非替尼與長春瑞賓、紫杉醇單藥或雙藥聯合化療等治療方案相比，有效率(RR= 0.91，95%CI：0.56～1.49，P=0.72)及腫瘤控制率均差異無統計學意義(RR=0.96，95%CI：0.79～1.17，P=0.68)，且在中位無疾病進展時間及中位生存時間等方面差異無統計學意義。EGFR-TKI藥物主要不良反應為皮疹、腹瀉，其消化道和血液系統毒性與化療相比較輕。結論在未行基因檢測的非選擇性老年晚期NSCLC患者中給予口服EGFR-TKI藥物(吉非替尼或厄洛替尼)安全性較好，可獲得與化療藥物相似療效。

非小細胞肺癌；老年；吉非替尼；厄洛替尼；EGFR-TKI；系統評價

目前非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)發病率及死亡率逐年增高，晚期患者首選以鉑類為基礎的兩藥聯合化療方案，但化療有效率僅為30%～40%，中位無進展期僅為3～5個月。有資料表明目前NSCLC患者的中位診斷年齡已由20世紀70年代的64歲增加至70歲，老年患者比例越來越高[1]。目前發展中國家一般以大于65歲為老年指標。老年患者常多病共存，肝腎等重要臟器功能不同程度減退，對抗腫瘤治療手段的耐受性顯著降低，如何選擇高效低毒的抗腫瘤治療方案，在控制疾病進展的同時提高老年肺癌患者的生活質量、延長生存期，引起廣泛關注，但目前尚無規范的共識。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)通過抑制EGFR細胞內酪氨酸激酶域的自磷酸化作用，抑制腫瘤血管生成、細胞增殖、侵襲以及轉移，促進細胞凋亡，達到抗腫瘤的作用。其中吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)為臨床常用口服藥物。2004年Cappuzzo等[2]觀察了40例70歲以上老年患者口服吉非替尼治療，結果顯示1例達完全緩解(CR)，1例達部分緩解(PR)，18例疾病穩定(SD)，主要副反應為腹瀉和皮疹，僅1例出現4度腹瀉，結果表明老年肺癌患者口服吉非替尼是安全、可耐受的，隨后國內國外多項研究均證實EGFR-TKI藥物治療老年肺癌患者是安全有效的[3]。本系統評價針對已發表的以EGFR-TKI藥物(吉非替尼或厄洛替尼)為研究藥物、一線治療未行基因檢測的非選擇性老年晚期NSCLC的隨機對照研究(RCT)進行評價，旨在明確老年NSCLC患者口服吉非替尼或厄洛替尼的有效性及不良反應。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 以EGFR-TKI藥物(吉非替尼或厄洛替尼)作為研究藥物的隨機對照實驗。

1.1.2 研究對象 經病理學確診的非小細胞肺癌患者，年齡大于65歲，TNM分期為Ⅲ期或Ⅳ期。

1.1.3 干預措施 干預組給予口服吉非替尼或厄洛替尼。

1.1.4 排除標準 腦轉移患者；干預組接受其他抗癌治療；失訪率大于15%。

1.1.5 終點指標 中位無進展生存期(PFS)、中位總生存期(OS)、1年生存率、不良反應、客觀有效率：CR+PR(OR)、腫瘤控制率(TGCR)。

1.2 資料檢索 計算機檢索外文數據庫：Cochrane圖書館，PubMed，EMBASE；中文數據庫：中國期刊全文數據庫(CNKI)，維普數據庫，萬方數據庫，中國生物醫學文獻數據庫(CBM)等，檢索更新日為2015年4月1日。檢索詞：non-small cell lung cancer、NSCLC、gefitinib、Iressa、erlotinib、Taceva、EGFR-TKI。并檢索其參考文獻及手工檢索學位論文及腫瘤相關會議資料等。

1.3 數據提取與質量評價 由兩名獨立的文獻篩選者對搜索到的文獻進行篩選，存在分歧時，獨立第三方進行幫助判斷。根據Cochrane協作網隨機對照試驗報告標準，對所納入文獻進行質量評估：納入文獻達到報告標準定為A級，若部分達到定為B級，若完全不符合則為C級。

1.4 統計學方法 使用Review Manager5.0軟件進行統計分析。本研究評估的結局指標的數據均為二分類變量資料，采用相對危險度(RR)及其95%可信區間(95%CI)為療效分析效應量。使用固定效應模型合并臨床和方法學特點有足夠相似性的研究，如異質性檢驗提示存在無法解釋的明顯異質性，則換用隨機效應模型。每個分析中，使用I2來測量研究間異質性的大小，I2＞50%提示異質性很大則需進一步調查。

2 結 果

2.1 文獻檢索與篩選結果 通過檢索各個數據庫共得到可能相關的英文文獻297篇，中文文獻435篇，經閱讀文題、摘要及全文，通過初篩，剔除710篇。剔除原因：數據庫收錄重復、研究對象非人、隨訪時間過短、無對照、病例報告、綜述等。篩選出英文文獻17篇，中文文獻5篇，閱讀全文后排除9篇，其中2篇為回顧性研究[4-5]、1篇研究患者為大于80歲以上的各期NSCLC[3]、5篇研究對象為EGFR突變患者[6-10]、分組不為隨機、1篇文獻不能提供本研究所需數據[11]。 納入13篇文獻，6篇比 較EGFR-TKI藥物應用于二線治療情況，4篇比較EGFR-TKI藥物應用于一線治療(2篇干預組口服吉非替尼，2篇干預組口服厄洛替尼)，其中Paul等[12]的研究為口服厄洛替尼及安慰劑的隨機雙盲Ⅲ期研究，162例70歲以上患者，112例口服厄洛替尼，51例口服安慰劑，但研究主要比較老年患者與年輕患者的情況，只提供了老年患者的PFS和OS指標，沒有描述疾病分期、隨機方法，沒有分別描述治療組與對照組疾病控制率、生存率、不良反應等。上述10篇文獻[8-10，12-18]無法提取出大于65歲患者的數據，故對數據的合并分析沒有貢獻(表1)。最終僅納入3篇針對老年患者的臨床隨機對照研究[19-21]，共326例患者進入本系統評價行Meta分析。

表1 未納入數據分析的10項研究

2.2 納入文獻一般特征及方法學評價 納入的3篇RCT，治療組共168例，對照組158例。1篇英文文獻發表于2008年[21]，另外2篇中文文獻發表于2012年及2010年[19-20]，均為隨機對照實驗(RCT)，英文文獻中有6例初分組后拒絕入組，未納入結果分析，無失訪患者，未進行意向性分析(表2)。3篇文獻均明確規定了納入及排除標準，其中2篇中文文獻針對65歲以上患者，1篇英文文獻針對70歲以上患者。1篇文獻治療組口服吉非替尼，另2篇文獻采用厄洛替尼作為實驗藥物，對照組為化療(長春瑞濱單藥、紫杉醇單藥、含鉑雙藥聯合化療或單藥化療)，均為一線治療。所有文獻均具體描述重點指標情況，包括OR、PFS、OS。納入研究最短隨訪時間為6.4個月，另1篇為7.6個月，樊衛飛等[19]的實驗隨訪時間長達38個月。1篇[21]共6人退出研究，所有文獻無丟失病例。均對不良反應進行了分組描述(表3)。

表2 納入文獻質量評估

表3 納入文獻特征

2.3 Meta分析結果

2.3.1 疾病控制情況

2.3.1.1 客觀有效率(OR=CR+PR) 一個研究[19]報道了吉非替尼對比紫杉醇單藥化療的完全緩解率(CR)及部分緩解率(PR)，吉非替尼組2例達CR，7例達PR，而紫杉醇組CR 0例，PR 11例。一個研究[20]報道在厄洛替尼治療組有1例患者達CR，12例達PR，而化療對照組無CR患者，PR為8例。另一個永久[21]報道了厄洛替尼對比化療的有效率(OR=CR+PR)：治療組3例、對照組5例。進行數據合并，Meta分析結果顯示差異無統計學意義[相對風險度(RR)=0.91， 95%CI：0.56～1.48，P=0.69，圖1]。

圖1 EGFR-TKI藥物治療老年晚期NSCLC的有效率

2.3.1.2 腫瘤控制率(TGCR) 3篇文獻[19-21]分別報道了EGFR-TKI藥物治療組對比化療組的腫瘤控制率(TGCR=CR+PR+SD)，將3篇文獻進行數據合并分析，采用固定效應模型，結果提示治療組比較對照組差異無統計學意義(RR=0.92，95%CI：0.77～1.12，P=0.41)。

2.3.2 生存情況

2.3.2.1 PFS及OS 所有納入文獻均提供了PFS及OS，差異均無統計學意義，PFS(5.6個月vs 5.1個月；6.5個月vs 5.9個月；2.7個月vs 2.9個月，P值均＞0.05)。OS(9.0個月vs 8.0個月；8個月vs 7.2個月，P＞0.05；5.9個月vs 8個月)，風險比(HR)0.98，95%CI，0.66～1.47。

2.3.2.2 1年生存率 研究[19]報道1年生存率為33.9%vs 33.2%；文獻[20]報道1年生存率為38.1%vs 31.3%；文獻[21]未報道1年生存率，向患者發郵件索要原始數據未回復，未納入數據分析。數據合并分析顯示差異無統計學意義(RR=1.07，95%CI：0.76～1.52，P=0.68，圖2)。

圖2 EGFR-TKI藥物治療老年晚期NSCLC的1年生存率

2.3.3 毒副反應 文獻報道主要毒副反應為皮疹、腹瀉、嘔吐及骨髓抑制。皮疹為口服EGFR-TKI藥物常見毒副反應，Meta分析顯示治療組皮疹發生率明顯高于化療組，差異具有統計學意義(RR=19.21， 95%CI：7.02～52.60，P＜0.000 01)。EGFR-TKI藥物治療組患者腹瀉發生率明顯高于化療對照組(RR=5.09，95%CI：1.17～22.14，P=0.03)。嘔吐及骨髓抑制為化療常見毒副反應，影響患者生活質量及治療耐受性，嚴重者不能繼續化療，納入的3篇文獻[19-21]均分別報道了治療組及對照組的嘔吐發生率，結果提示靶向治療組患者出現嘔吐概率較低，明顯低于化療對照組，耐受性較好，治療依從性較好(RR=0.17，95%CI：0.02～1.24，P=0.08)。靶向藥物治療較少出現骨髓抑制，僅陳萍等[20]報道治療組中有4例出現白細胞減少，均為輕度，Meta分析結果顯示差異有統計學意義(RR=0.05，95%CI：0.02～0.13，P＜0.000 01)。

3 討 論

目前EGFR-TKI藥物在NSCLC患者中的臨床療效已獲得認可，厄洛替尼與吉非替尼是臨床常用的EGFR-TKI藥物，已被NCCN實踐指南推薦為二、三線治療方案。老年患者因其特殊生理及心理學特點，推薦使用有效且毒副反應輕、耐受性好的藥物，EGFR-TKI藥物成為選擇方案之一，但老年非選擇性NSCLC患者一線給予口服厄洛替尼與吉非替尼對PFS及OS的改善有待進一步研究證實。

本研究采用系統評價的方法，對目前國內外EGFR-TKI藥物一線治療未行基因檢測的老年NSCLC患者的有效性及安全性進行分析。目前已有較多觀察EGFR-TKI藥物治療老年NSCLC患者臨床療效的研究，但研究質量不等。本系統評價篩選出13篇[8-10.12-21]隨機對照實驗進行系統評價，3篇[19-21]RCT行Meta分析，整合目前已有資料，對于厄洛替尼或吉非替尼治療老年NSCLC患者的情況進行評價，主要探討客觀有效率、腫瘤控制率、PFS、OS、1年生存率、毒副反應等指標。結果顯示：厄洛替尼或吉非替尼相比長春瑞賓、紫杉醇或含鉑的兩藥聯合化療方案，OR、TGCR、PFS、OS等方面未顯示出劣勢，進行Meta分析結果顯示無明顯差異。在不良反應方面：EGFR-TKI藥物治療組患者的皮疹、腹瀉發生率明顯高于化療對照組，但消化道反應及血液系統毒性發生率明顯低于化療對照組，接受靶向藥物治療的患者耐受性增加、生活質量提高。

2010年Chen等[5]的回顧性研究共納入203例大于80歲的進展期NSCLC患者，結果表明接受EGFR-TKI藥物治療組具有生存優勢。本系統評價中3篇文獻均提供了客觀有效率和腫瘤控制率，合并分析結果顯示兩組OR及TGCR差異無統計學意義。PFS及OS的P值均＞0.05，差異無統計學意義。2012年一項開放、多中心、非隨機的Ⅱ期研究[6]對大于70歲的ⅢB期及Ⅳ期NSCLC患者進行EGFR突變檢測，突變陽性患者口服吉非替尼，無突變患者予長春瑞賓或吉西他濱化療，中位生存時間為27.9個月vs 14.9個月，1年生存率為90%vs 60.1%。2011年一篇Meta分析[22]評價了在EGFR突變患者口服吉非替尼及化療療效，納入4篇大型臨床研究，對比分析了996例口服吉非替尼患者及960例化療患者，結果顯示吉非替尼組較化療組提高了生活質量，毒性較低，有較好的治療有效率[72%vs 38%，比值比(OR)4.04，P＜10-15]，稍提高了PFS(HR 0.45，P＜10-16)，但兩組在OS方面差異無統計學意義(P=0.35)。本次研究未納入經基因檢測后選擇性人群進行系統評價。下一步將考慮針對此情況單獨行相關系統評價。

老年患者因各項生理功能逐漸衰退，多器官功能及儲備能力也減弱，增加了治療的風險，對治療的耐受性變差，因此毒副反應是制約患者治療耐受性的重要指標，EGFR-TKI藥物治療組患者的皮疹、腹瀉發生率明顯高于化療對照組，而消化道及血液系統毒性發生率明顯低于化療對照組，治療組無重度嘔吐患者，化療對照組中重度嘔吐患者達13例(P=0.08)；治療組中1例出現重度白細胞減少，而化療對照組中有24例患者出現了重度白細胞減少(P＜0.000 1)，影響了患者生活質量。3項研究[10-12]中均無因重度毒副反應退出治療及死亡患者。

本系統評價納入的10篇[8-10，12-18]隨機對照實驗質量較高，但無法提取年齡大于65歲患者數據，無法進行Meta分析。進行Meta分析的3篇[19-21]文獻共326例研究對象，均為隨機分配，但均未描述隨機方法；所有文獻均未采用盲法及分配隱藏，各納入實驗組的治療組和對照組方案不完全一致，部分指標由于異質性較大，不能進行合并分析，都會對本系統評價結果產生影響，造成偏倚，因此，根據本系統評價做出的關于EGFR-TKI治療老年NSCLC患者有效性的結論需謹慎對待，尚需進一步研究證實。

研究結果顯示，EGFR-TKI藥物治療老年晚期非小細胞肺癌的療效不亞于單藥或含鉑兩藥聯合化療方案，可獲得腫瘤控制，有益于患者預后。在安全性方面，口服厄洛替尼或吉非替尼可能造成皮疹、腹瀉、肝功能損害的不良反應，但多不影響繼續治療，未導致患者死亡；消化道及血液系統方面的不良反應較輕，基本無3級及以上反應出現，生活質量評分增加，治療耐受性高。

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Efficacy and safety of EGFR-TKI regimens in the treatment of elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer:a systematic review.

ZHOU Yan-gang,WANG Shao-long,LIU Chao-min,WANG Li.Department of Oncology,the First Affiliated Hospital of Chengdu Medical College,Chengdu 610500,Sichuan,CHINA

Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of EGFR-TKI regimen in the treatment of elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer(NSCLC)patients by meta-analysis.MethodsWe searched the randomized controlled trials(RCTs)till Apr.2015 in Cochrane Library,PubMed,Embase,China Biology Medicine (CBM),China National Knowledge Infrastructure(CNKI)database.Meta-analysis were performed by RevMan 5.0 software.ResultsThree RCTs involving 326 elderly patients with advanced NSCLC were included.Meta-analysis revealed that EGFR-TKI regimen(Erlotinib or Gefitinib)showed no statistically significant difference in effective rate (RR=0.91,95%CI:0.56～1.49,P=0.72),tumor growth control rates(RR=0.96,95%CI:0.79～1.17,P=0.68),median progression-free survival,median overall survival when compared to chemotherapy.The major adverse reactions for EGFR-TKI regimen were rash and diarrhea.EGFR-TKI regimen showed lower digestive and hematology toxicity than chemotherapy.ConclusionEGFR-TKI regimen shows similar efficacy with chemotherapy in the treatment of elderly patients with advanced NSCLC,with good safety.

Non-small-cell lung cancer(NSCLC);Elderly;Gefitinib;Erlotinib;EGFR-TKI;Systematic review

R734.2

A

1003—6350（2016）05—0826—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.05.051

2015-09-15)

汪力。E-mail：93331524@qq.com