SIRT1與代謝相關疾病的研究進展

徐傳翀，尚文斌

(南京中醫藥大學第一臨床醫學院，江蘇 南京 210029)

SIRT1與代謝相關疾病的研究進展

徐傳翀，尚文斌

(南京中醫藥大學第一臨床醫學院，江蘇 南京 210029)

哺乳動物Sirtuins家族是酵母沉默信息調節因子2(SIR2)的同源蛋白質的統稱，屬于一類組蛋白/非組蛋白去乙酰化酶，組成成分為SIRT1～SIRT7，依賴主體為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)。Sirtuins家族可作用一系列底物，參與多種細胞生物學功能，對細胞的生存、衰老、凋亡等生理活動有著重要的調節作用，并且與代謝綜合征、腫瘤、心血管疾病、神經退行性疾病等疾病的發生密切相關，其中，沉默調節蛋白1(SIRT1)與SIR2的同源性最高，也是近年來Sirtuins家族成員中得到最深入研究的一項。本研究現就SIRT1與代謝相關疾病的研究進展作如下綜述。

沉默調節蛋白1；酵母沉默信息調節因子2；代謝相關疾病；糖尿病；煙酰胺腺嘌呤二核苷酸

糖尿病屬于一種代謝紊亂性疾病，誘發因素多種多樣，主要臨床特征為高血糖，糖、脂肪及蛋白質代謝在胰島素分泌或作用缺陷的情況下發生異常。臨床上以2型糖尿病最為常見，其主要臨床表現為胰島素抵抗，胰島素分泌相對不足。近年來，隨著人們生活方式和飲食結構的改變，肥胖病的患病率逐年上升，從而引發糖尿病的發病率也隨之上升。機體能量代謝失衡、機體內具有糖、脂肪、蛋白質等代謝異常影響著肥胖病及2型糖尿病的發生和發展，同時也影響著機體能量代謝失衡。在能量代謝過程中，機體能量代謝受到各種關鍵酶活性的影響[1]。沉默調節蛋白1 (SIRT1)屬于一種具有多功能性的蛋白去乙酰化酶，它是在哺乳動物細胞中發現，位于第10號染色體且進化比較保守，在結構和功能上與酵母沉默信息調節因子2(SIR2)保持著較高同源性的蛋白質。SIRT1主要存在于機體成熟組織中并廣泛表達，在胚胎早期中含量豐富，由于其能夠促進人類壽命的延長，有效調控細胞周期、細胞凋亡及物質代謝，因此受到了研究學者的普遍關注[2]。已有研究顯示，糖尿病、肥胖等疾病的治療過程中，SIRT1在調控細胞存活和凋亡、糖脂代謝等方面發揮著至關重要的作用[3]。

1 SIRT1和糖代謝

SIRT1的一個重要的作用是作為過氧化物酶體增殖物活化受體α的共活化物(PGC-1α)的重要底物，在機體內穩定的能量及營養內環境、棕色脂肪組織的產熱等過程中均受到其激活控制。在肝細胞中，生理條件下PGC-1α上賴氨酸殘基會在SIRT1的作用下發生去乙酰化，將PGC-1α激活，從而有效抑制糖酵解，促進肝葡萄糖的輸出。同時，對線粒體功能進行調節，使體內能量維持在平衡狀態；促進肌肉纖維氧消耗的明顯增加，誘導線粒體生物生成及氧化磷酸化。有研究表明，SIRT1可以改善線粒體功能障礙，通過pcDNA3.1載體介導的過表達SIRT1來改善高糖誘導骨骼肌細胞胰島素抵抗，進一步對其機制研究發現這是通過調節SIRT1-SIRT3-線粒體的途徑實現的[4]。糖尿病引起的視網膜炎源于AMPK通路的下調，導致SIRT1和NF-κB的失活。激活AMPK通路可以作為糖尿病視網膜病變的治療新途徑[5]。還有研究顯示，多酚類能夠改善視網膜SIRT-1通路，并呈劑量依賴性起作用從而延緩糖尿病視網膜病變[6]。通過對SIRT1的激活劑白藜蘆醇(RSV)治療肥胖ob/ob和C57BL/6小鼠微血管的研究發現，RSV治療降低白細胞與血小板的粘附同時降低E-選擇素和ICAM-1的表達來抑制肥胖小鼠的微血管病變[7]。動物實驗研究表明，禁食條件下，SIRT1對葡萄糖代謝進行調節的途徑主要通過對糖代謝的控制[8]。在禁食早期，CREB及其輔助因子CRTC2激活糖異生作用，丙酮酸及NAD+水平隨著禁食時間的延長而上升，在一定程度上增加SIRT1的活性，CRTC2在隨后觸發的去乙酰化等的作用下缺乏穩定性，進而降低SREB活性[9]。同時，PGC-1α等在SIRT1去乙酰化的作用被激活，為在更長的空腹時間內將糖異生替代途徑基因激活提供良好的前提條件[10]。

2 SIRT1和脂代謝

脂肪生成過程受到過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)活性改變的影響，SIRT1通過與脂肪生成相關因子PPAR-γ等有機結合并對其抑制為脂肪動員提供良好的前提條件，造成脂肪丟失，使脂肪儲存的明顯減少，對脂肪再分布及脂肪細胞分化進行調節。PPAR-γ在SIRT1過表達的情況下發生轉錄抑制，抑制脂肪生成，促進游離脂肪酸釋放及脂解作用的增加[3]。此外，SIRT1還能對膽固醇等進行乙酰化并活化，從而對肝臟中的膽固醇通量進行有效調節[11]。通過對野生型與SIRT1基因缺陷小鼠的研究結果顯示，在高脂飲食喂養兩周后野生型小鼠脂質沉積明顯，白色和棕色脂肪肥大并產生胰島素抵抗。對腸道菌群的主要門類的比值(厚壁菌門和擬桿菌)的研究顯示，HFD喂養的SIRT1基因敲除小鼠體內腸道菌群的主要門類比值迅速增加，這表明SIRT1去乙酰化酶活性在調節血糖和肝脂質代謝中起著重要的作用[12]。白藜蘆醇治療被證明抑制體重增加和改善肝臟形態，也顯著減少SD大鼠胰島素抵抗穩態模型評估并呈劑量依賴性。白藜蘆醇明顯上調SIRT1水平和抑制肝臟胰島素受體表達，其機制是通過上調SIRT1激活PI3K/AKT信號通路改善胰島素抵抗[13]。此外，羅格列酮通過調節SIRT1/6激活AMPK信號通路參與介導肝細胞脂肪變性的影響，值得注意的是SIRT1和SIRT6的調節作用不是通過協同作用改善肝細胞脂肪變性[14]。脂聯素是脂肪細胞分泌的一種細胞因子，其胞漿濃度隨著肥胖程度的增加而降低，二者呈顯著的負相關關系。在動物模型實驗中，通過對脂聯素濃度的控制來實現脂肪萎縮性糖尿病小鼠及HFD肥胖小鼠低血糖下胰島素敏感性的增強，從而達到調節血糖的目的[15]。因此，我們可以看出，脂聯素能夠在一定程度上對體內糖脂代謝及能量平衡進行有效的調節，同時對2型糖尿病及胰島素耐受進行有效的抑制。在小鼠體內，轉錄復合物在FOXO1的作用下形成于C/EBPα和脂連素基因啟動子區。SIRT1通過對FOXO1的去乙酰化促進其和C/EBPα間的相互作用的，從而為脂聯素基因的表達提供良好的前提條件[16]。在進食條件下，SIRT1將脂解作用激發出來，通過對核受體PPARγ的抑制進行游離脂肪酸代謝的動員，而核受體PPARγ能夠為脂肪細胞的分化提供良好的條件[17]。同時，SIRT1還能夠通過對PPARγ及FOXO1基因轉錄聯素等胰島素敏感因子的分泌或產生進行調節[18]。但是，脂肪組織胰島素敏感性受到SIRT1的影響仍不十分明確，有待于進一步的研究。

3 SIRT1和胰島素分泌

解耦聯蛋白2(Uncoupling protein 2，UCP2)是一種位于線粒體內膜上的載體，可以通過“質子漏”作用將H+從線粒體內膜滲漏到線粒體基質中，減少ATP的合成并產生熱能。近年來研究發現胰島β細胞UCP2過表達還可以負調節葡萄糖依賴氏胰島素分泌(GSIS)[19]。SIRT1可以抑制UCP2基因的表達，抑制其編碼線粒體內膜蛋白的生成，通過部分上調結合UCP2啟動子區葡萄糖激發胰島素分泌作用，從而抑制粒體中解耦聯反應的發生[20]。GSIS作用還會在SIRT1過表達的作用下明顯的增強，從而改善葡萄糖耐受。有研究發現，胰島β細胞特異性SIRT1過表達(BESTO)小鼠在HFD條件下比正常小鼠具有更好的葡萄糖耐受性[21]。SIRT1能夠通過對NF-κB亞基p65及FOXO1的去乙酰化，對胰島β細胞進行保護，避免其在細胞因子誘導下受到傷害甚至死亡[22]。因此，SIRT1能夠抑制由外周胰島素耐受引起的胰島β細胞功能障礙的發生。在血管內皮細胞中，高血糖加速衰老是由于下調SIRT1，通過p300和FOXO1通路減少線粒體抗氧化酶的表達[23]。在SAMP8小鼠，褪黑激素調節胰高血糖素，胰島素和生長抑素抑制GLUT2表達、增加SIRT 1、PDX-1和FOXO3a表達改善胰島素分泌和葡萄糖代謝[24]。

此外，SIRT1還能夠為活化和轉錄NeuroD和MafA基因提供良好的前提條件，通過對FOXO1的去乙酰化增強保護胰島素分泌的力度并為體內細胞生存提供良好的前提條件[25]。相關研究發現，胰島素受體磷酸酶PTP1B的基因敲除鼠的胰島素敏感性增加，同時耐受飲食誘導的肥胖[26]。而SIRT1能夠通過和PTP1B的相互作用，抑制骨骼肌肌管細胞蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的磷酸化活性，從而胰島素受體活化，改善骨骼肌胰島素敏感性[27]。

4 其他哺乳動物sirtuins與代謝性疾病

除SIRT1外，Sirts家族還包括SIRT2-SIRT7，SIRT2主要位于細胞質，SIRT3、SIRT4、SIRT5主要位于線粒體，而SIRT6和SIRT7主要位于細胞核。如今，臨床研究對衰老相關的代謝性疾病受到其他哺乳動物Sirtuin家族成員怎樣的影響尚不十分明確。在能量代謝中，線粒體Sirtuin蛋白SIRT3-5因發揮著重要的作用，這可能成為臨床研究代謝性疾病的一個新靶點。SIRT3在2型糖尿病患者分離的胰島細胞及炎性因素刺激的小鼠胰島INS1細胞表達明顯降低。SIRT3抑制了INS1細胞胰島素的分泌，通過ROS介導和IL1beta水平增加增加β細胞凋亡[28]。其中，線粒體酶乙酰輔酶A合成酶2(AceCS2)會在SIRT3的催化作用下發生去乙酰化激活，促進氧化磷酸化產能，促進能量代謝，維持細胞中的ATP水平。SIRT3還能夠去乙酰化激活長鏈脂酰輔酶A脫氫酶(LCAD)，促進肝細胞游離脂肪酸的氧化。LCAD的激活能夠進一步激活AMP激活的蛋白激酶(AMPK)，促進細胞對葡萄糖攝取和脂肪酸的氧化，促進ATP的生成。同時，SIRT3也可以去乙酰化激活PGC-1，促進脂肪酸氧化[29]。SIRT4通過其激活ADP核糖化抑制胰島β細胞中谷氨酸脫氫酶(GDH)活性，從而使胰島素分泌顯著降低[30]。此外，SIRT4還可以調節脂肪酸氧化，但是相關機制不明確[31]。SIRT5通過對尿素循環的限速酶氨甲酰磷酸合成酶1(CPS1)的活化及去乙酰化作用，對機體氨基酸代謝產生影響[32-34]。因此，對SIRT3、SIRT4或SIRT5和2型糖尿病之間的關系進行研究，具有重要的臨床意義。

近幾年隨著對SIRT1的功能研究發現，SIRT1與疾病的發病機制中多種信號傳導通路中密切相關并參與機體自我保護、細胞凋亡、衰老代謝、胰島素分泌、炎癥氧化應激反應等過程，發揮其對機體的調控功能，在代謝性疾病中發揮重要作用。目前對其功能雖有一定的認識，但其具體生理生化功能及具體調控機制仍有待進一步研究。

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Research progress in SIRT1 and metabolic diseases.

XU Chuan-chong,SHANG Wen-bin.The First College of Clinical Medicine,Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210029,Jiangsu,CHINA

Sirtuins family,a general term for the homologic protein of silent information regulator 2(SIR2)of yeast,belongs to a class of mammalian histone/non-histone deacetylase,which is composed of SIRT1～SIRT7 and relies on nicotinamide adenine dinucleotide(NAD+).Sirtuins family can serve as various substrates and participates in various cellular biological functions,modulating cellular survival,aging,and apoptosis.It has been reported that sirtuins may be associated with the occurrence of metabolic syndrome,tumors,cardiovascular disease,and neurodegenerative disease. Among the Sirtuins family members,SIRT1 shares the highest homology with SIR2,and it has obtained the most in-depth study.The study reviews the research progress of SIRT1 and metabolic diseases.

Silent information regulator of transcription 1(SIRT1);Silent information regulator 2(SIR2);Metabolic diseases;Diabetes mellitus;Nicotinamide adenine dinucleotide(NAD+)

R589

A

1003—6350（2016）05—0785—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.05.034

2015-08-24)

尚文斌。E-mail：wbshang@njucm.edu.cn