銀杏注射液預(yù)防奧沙利鉑所致外周神經(jīng)毒性療效觀察

邢龍，布仁巴圖

(1.內(nèi)蒙古民族大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 通遼 028000；2.內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，內(nèi)蒙古 通遼 028000)

銀杏注射液預(yù)防奧沙利鉑所致外周神經(jīng)毒性療效觀察

邢龍1，布仁巴圖2

(1.內(nèi)蒙古民族大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 通遼 028000；2.內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，內(nèi)蒙古 通遼 028000)

目的 觀察銀杏注射液對奧沙利鉑致外周神經(jīng)毒性的預(yù)防作用。方法選取2013年6月至2014年6月入住內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科的62例胃腸腫瘤患者，以隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各31例。兩組患者均采用FOLFOX4方案進行化療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上配合銀杏注射液20 ml加入0.9%的氯化鈉250 ml中靜滴，1次/d，d1～d5。兩組患者對癥等處理方法相同，4個化療周期后評價患者的外周神經(jīng)炎的發(fā)生率及程度。結(jié)果觀察組和對照組外周神經(jīng)炎的發(fā)生率分別為51.6%(16/31)和87.1%(27/31)，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論銀杏注射液能有效防治奧沙利鉑致外周神經(jīng)毒性發(fā)生率，值得借鑒。

銀杏注射液；奧沙利鉑；外周神經(jīng)毒性；胃腸道腫瘤

奧沙利鉑是第3代鉑類抗癌藥，具有廣泛的抗癌譜,因其在胃腸道腫瘤中療效顯著，而廣泛應(yīng)用在胃腸道腫瘤的輔助化療和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃腸道腫瘤的一線化療方案之中。但外周神經(jīng)毒性為其劑量限制性毒性，目前尚缺乏有效的防治措施。眾多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，多種藥物對奧沙利鉑所致的外周神經(jīng)毒性有預(yù)防作用，但總體有效率偏低。近年來大量研究發(fā)現(xiàn)，銀杏注射液在糖尿病外周神經(jīng)炎的治療上顯示出了卓越的療效，因此，筆者將其引入到奧沙利鉑所致外周神經(jīng)炎的預(yù)防中，并取得良好效果，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年6月至2015年6月入住內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤的62例胃腸腫瘤患者(病理證實)且以前未采用過含奧沙利鉑化療方案者；Karnofsky評分(KPS)≥70分；預(yù)計生存期≥3個月。患者心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等示無明顯化療禁忌證；排除原有腦血管病變者、腦轉(zhuǎn)移者、糖尿病周圍神經(jīng)病變者、正在接受可能引起神經(jīng)毒性的其他化療藥物或放療的患者、認知能力喪失或精神異常者、嗜酒者、高鈣或高鎂血癥者。62例患者中，男性32例，女性30例；年齡33～75歲，平均55.75歲；胃癌25例，結(jié)腸癌23例，直腸癌14例；臨床分期均為Ⅱ～Ⅳ期。按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各31例，兩組患者的性別、年齡、病理類型比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均采用FOLFOX4方案(L-OHP 85 mg/m2靜脈滴注2 h，d1；CF 200 mg/m2，靜脈滴注2 h，dl～d2；5-Fu 400 mg/m2靜脈推注，繼而5-FU 600 mg/m2，持續(xù)靜注22 h，d1～d2)化療，觀察組在化療過程中給予銀杏注射液20 ml加入0.9%的氯化鈉250 ml中，1次/d，d1～d5。14 d為一個周期，四個周期后進行療效評價。兩組患者在化療同時均給予格拉司瓊預(yù)防惡心、嘔吐反應(yīng)。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn) 采用奧沙利利鉑研發(fā)機構(gòu)Sanofi-synthelabo公司制定的Levi感覺神經(jīng)毒性分級標(biāo)準(zhǔn)[1]：0級為無反應(yīng)；Ⅰ級為感覺異常或感覺遲鈍，1周內(nèi)完全消退；Ⅱ級為感覺異常或感覺遲鈍，14 d內(nèi)完全消退；Ⅲ級：為感覺異常或感覺遲鈍，2l d內(nèi)完全消退；Ⅳ級：為感覺異常或感覺遲鈍，伴有功能障礙。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS11.3統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

實驗組外周神經(jīng)毒性的發(fā)生率為51.6%(16/31)，明顯低于對照組的87.1%(27/31)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.182，P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的神經(jīng)毒性比較(例)

3 討 論

奧沙利鉑的所致神經(jīng)毒性的機制尚未完全清楚。目前認為其主要通過鉑類本身蓄積及其代謝產(chǎn)物草酸鹽引起。Holmes等[2]發(fā)現(xiàn)，鉑類藥物引起的神經(jīng)毒性是由于鉑在外周神經(jīng)系統(tǒng)蓄積造成胞體、胞核及核仁的皺縮所致,主要的損傷部位為脊髓背根中心神經(jīng)元。另有研究表明，奧沙利鉑的代謝產(chǎn)物草酸鹽可使細胞膜Na+內(nèi)流減少而外流增加，使外周神經(jīng)的不應(yīng)期延長，促使周圍神經(jīng)處于高敏感及高興奮性狀態(tài)[3]。根據(jù)外周神經(jīng)毒性的臨床癥狀可將其分為兩類: (1)急性神經(jīng)毒性，主要表現(xiàn)為指趾末端感覺障礙或麻木、口腔咽喉部位感覺異常，偶可見肌強直、喉頭痙攣、呼吸困難等，多于用藥后24～48 h內(nèi)發(fā)生，數(shù)日內(nèi)消失，一般不超過7 d，遇冷后加重；(2)累積性神經(jīng)毒性，主要表現(xiàn)為初始時感覺障礙持續(xù)不退、震蕩感受減退、本體感受遲鈍、精細分辨力降低、書寫及扣鈕等精細動作困難。隨著累積用藥劑量增加外周神經(jīng)毒性發(fā)生率亦增加，感覺障礙持續(xù)時間亦會延長。當(dāng)累積劑量＞200 mg/m2時容易發(fā)生，累積劑量＞900 mg/m2時發(fā)生Ⅲ度以上的神經(jīng)毒性發(fā)生率達12%，累積劑量＞1 560 mg/m2為可高達75%[4]。與急性神經(jīng)毒性不同的是累積性神經(jīng)毒性遇冷并不加重，停藥后會逐漸恢復(fù)，中位恢復(fù)期約為15周。

銀杏注射液是從銀杏科植物銀杏葉中提取有效成分加工而成。EGb761為標(biāo)準(zhǔn)銀杏葉的提取物，主要成分為黃酮類，能抑制神經(jīng)細胞的凋亡[5]。對損傷的感覺及運動神經(jīng)元損害均具有保護作用，促進損傷神經(jīng)功能恢復(fù)[6-7]。研究發(fā)現(xiàn)，銀杏達莫注射液能促進高血壓腦出血患者神經(jīng)功能的恢復(fù)[8]。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的外周神經(jīng)毒性的總發(fā)生率及Ⅲ度以上外周神經(jīng)炎的發(fā)生率均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。由于我國銀杏資源豐富，因此，我們認為銀杏注射液對預(yù)防奧沙利鉑的神經(jīng)毒性有較好的應(yīng)用前景，值得臨床推廣。

[1]Levi F,Misset JL,Brienza S,et al.A chronopharmacologic phaseⅡclinical trail with 5-fluorouracil.folinc acid,and oxaliplatin using an ambulatory multi channel programmable pump.High antitumor effectiveness against meta static colorectal cancer[J].Cancer,1992,69 (4):893-900.

[2]Holmes J,Stanko J,Varchenko M,et a1.Comparative neurotoxicity of oxaliplatin,cisplatin,and ormaplatin in a Wistar rat mode[J].Toxicol Sci,1998,46:342-351.

[3]Grolleau F,Gamelin L,Boisdron-Celle M,et al.A possible explanation for a neuronal volt-age-gated sodium channels[J].Neurophisio1,2001,85:2293-2297.

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[5]劉黎青,王媛,周盛年.銀杏葉提取物對神經(jīng)細胞凋亡的影響[J].中國臨床康復(fù),2004,8(25):5360-5261.

[6]薛鋒,顧玉東,李繼峰,等.銀杏葉提取物對坐骨神經(jīng)損傷后感覺神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)的影響[J].中華實驗外科雜志,2002,19(5):452-453.

[7]王登科,張海宇，劉海洋,等.銀杏葉提取物對大鼠腦出血后神經(jīng)元保護作用的研究[J].神經(jīng)解剖學(xué)雜志,2011,27(3):31-320.

[8]張應(yīng)會,郭霞,丁毅.銀杏達莫注射液對高血壓腦出血神經(jīng)功能恢復(fù)的影響[J].中國實驗方劑學(xué)雜志,2015,21(11):195-197.

Preventive effect of Gingko Injection on oxaliplatin induced neurotoxicity.

XING Long1,BU Ren-ba-tu2.1.School of Clinical Medicine,Inner Mongolia University for the Nationalities,Tongliao 028000,Inner Mongolia,CHINA; 2.Department of Oncology,the Affiliated Hospital of Inner Mongolia University for the Nationalities,Tongliao 028000,Inner Mongolia,CHINA

ObjectiveTo observe the clinical efficacy of Gingko Injection in preventing neurotoxicity induced by oxaliplatin in patients with gastrointestinal tract tumors.MethodsSixty-two patients of gastrointestinal tract tumors who were chosen in the Affiliated Hospital of Inner Mongolia University for the Nationalities from June 2013 to June 2014 were randomly divided into an observation group(31 cases)and a control group(31 cases).FOLFOX4 chemotherapy was used in both groups.The observation group received Gingko Injection 20 ml which was added into 0.9%sodium chloride infusion 250 ml,once per day,d1～d5.The symptomatic treatments of the two groups are the same.After 4 cycles of chemotherapy,peripheral sensory nerve toxicity was determined.ResultsThe total incidence of peripheral neurotoxicity was significantly lower in the observation group than that in the control group[52.0%(16/31)vs 87.1%(27/31),P＜0.05)].ConclusionGingko Injection can effectively reduce the peripheral neurotoxicity rate induced by oxaliplatin and is worthy of clinical application.

Gingko Injection;Oxaliplatin;Neurotoxicity;Gastrointestinal tract tumors

R979.1

A

1003—6350（2016）05—0822—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.05.049

2015-08-08)

邢龍。E-mail：xinglong0307@163.com