抗Gp210陽性原發性膽汁性肝硬化患者臨床特征

邵幼林，張鎖才，吳劍明，史羅明，馬春明，周根法，郭風彩，鄭劍

(常州市第三人民醫院免疫性肝病科，江蘇 常州 213001)

抗Gp210陽性原發性膽汁性肝硬化患者臨床特征

邵幼林，張鎖才，吳劍明，史羅明，馬春明，周根法，郭風彩，鄭劍

(常州市第三人民醫院免疫性肝病科，江蘇 常州 213001)

目的 探討抗Gp210陽性原發性膽汁性肝硬化(PBC)患者的臨床特征。方法選取2009年至2012年在常州市第三人民醫院免疫性肝病科初診的122例PBC患者，按照抗Gp210陽性、抗Gp210和AMA-M2陽性、AMA-M2陽性將患者分為三組，分別為12例、31例和79例，比較三組患者間肝功能主要指標、血常規主要指標、Mayo危險評分和其他自身抗體的差異。結果(1)三組患者的男/女構成分別為1/11、6/25、15/64，差異有顯著統計學意義(P＜0.01)；年齡分別為(56.42±11.29)歲、(57.00±12.14)歲、(54.81±11.60)歲,差異無統計學意義(P＞0.05)；(2)三組患者的ALT[分別為(66.33±18.75)U/L、(82.65±69.53)U/L和(119.01±152.68)U/L，P=0.23]、ALP[分別為(329.25±171.90)U/L、(347.68±240.83)U/L和(286.53±228.89)U/L，P=0.42]、TBil[分別為(40.42±29.63)μmol/L、(55.41±63.89)μmol/L和(52.05±94.34)μmol/L，P=0.87]、ALB[分別為(34.98±5.51)g/L、(34.27±6.66)g/L和(36.63±5.71)g/ L，P=0.15]，CHOL[分別為(6.57±2.23)mmol/L、(4.39±2.25)mmol/L和(4.67±2.04)mmol/L，P=0.009 0]比較，經統計學分析顯示只有CHOL差異有統計學意義(P＜0.05)；(3)三組患者的WBC[分別為(4.19±2.07)×109/L、(4.51±2.10)×109/ L和(4.66±1.98)×109/L，P=0.75]、Hb[分別為(115.46±14.62)g/L、(107.07±23.49)g/L和(110.99±25.22)g/L，P=0.56]、PLT [分別為(129.33±85.63)×109/L、(120.27±87.57)×109/L和(135.42±74.44)×109/L，P=0.66]比較，經統計學分析顯示差異均無統計學意義(P＞0.05)；(4)患者共檢測到13種自身抗體：AMA-M2、抗Gp210、抗SP100、ANA、抗SSA、抗SSA-Ro52、ACA、抗SSB、抗Sm、抗核糖體P蛋白、單鏈DNA抗體、抗肝細胞胞漿抗體1型和抗肝腎微粒體抗體總陽性率依次為90.16%、35.25%、8.19%、63.93%、18.03%、13.93%、10.66%、3.28%、2.45%、1.64%、1.64%、0.82%和0.82%，各抗體三組間比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；(5)A、B、C三組患者Mayo危險評分分別為(5.80±1.39)分、(6.22±1.77)分、(5.43±2.01)分，差異均無統計學意義(P＞0.05)。結論在橫斷面上，與含AMA-M2陽性PBC患者比較，抗Gp210陽性PBC患者性別和總膽固醇存在差異。

原發性膽汁性肝硬化；Gp210抗體；抗線粒體抗體-M2；臨床特征

原發性膽汁性肝硬化(Primary biliary cirrhosis，PBC)是一種由免疫介導的慢性進展性疾病，以血清自身抗體和肝內匯管區細胞浸潤為特征，主要表現為肝內小膽管進行性破壞與門靜脈炎癥改變。血清抗線粒體抗體(AMA)，尤其是其M2亞型(AMA-M2)是診斷PBC的特異性指標。抗Gp210是PBC高度特異性的抗體，其特異性高達99%[1]，當AMA/AMA-M2陰性時，抗Gp210可作為輔助診斷的重要指標。有研究顯示抗Gp210陽性PBC患者易進展為肝衰竭[2]，也有研究顯示抗Gp210與PBC患者預后無關[3]。本研究將初診PBC患者分為抗Gp210陽性、抗Gp210和AMA-M2陽性、AMA-M2陽性三組，比較三組患者間肝功能、血常規、Mayo危險評分和其他抗體的差異等，以期發現抗Gp210陽性PBC患者的特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009-2012年在常州市第三人民醫院初診的PBC患者122例，男性22例，女行100例，年齡34～86歲，平均(55.52±11.66)歲。按照抗Gp210陽性、抗Gp210和AMA-M2陽性、AMA-M2陽性分為三組。PBC診斷：疾病診斷標準采用2009年美國肝臟病學會推薦的PBC診斷指南[4]：(1)膽汁淤積的生物化學改變，主要是指無其他原因解釋的堿性磷酸酶(ALP)升高，B超檢查膽道系統正常；(2)AMA-M陽性(AMA-M2/抗Gp210陽性)，(3)肝活檢組織檢查，符合PBC改變。符合上述三項之中的二項可診斷為PBC。

1.2 實驗室指標 所有患者由常州市第三人民醫院實驗室檢測如下指標：(1)生物化學指標：血清總膽紅素(TBil)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、ALP、γ-谷氨酰轉移酶(GGT)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLO)、總膽固醇(CHOL)等；(2)凝血酶原時間(PT)；(3)血常規主要指標：白細胞(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)；(4)免疫學指標：抗線粒體抗體-M2、抗Gp210、抗SP100、抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗肝腎微粒體抗體-1、抗中性粒細胞胞漿抗體、抗可溶性肝/肝胰抗原、抗肝細胞溶漿抗原-1、抗SSA、抗SSA-Ro52、抗SSB、抗核糖體P蛋白、抗著絲粒抗體、單鏈DNA抗體。

1.3 統計學方法 應用SAS8.1統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用方差分析；計數資料比較采用Fisher確切概率法檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般情況 本研究患者共分三組：抗Gp210陽性組12例，其中男性1例，女性11例，年齡(56.42±11.29)歲；抗Gp210和AMA-M2陽性組31例，其中男性6例，女性25例，年齡(57.00±12.14)歲；AMA-M2陽性組79例，其中男性15例，女性64例，年齡(54.81± 11.60)歲。所有患者中9例可疑PBC重疊自身免疫性肝炎的患者通過病理學檢查證實為PBC。三組患者性別差異有統計學意義，P＜0.000 1，年齡差異無統計學意義(F=0.43，P=0.65)。

2.2 患者生物化學和血常規主要指標比較 三組患者生化主要指標均數比較顯示，CHOL差異有統計學意義(P=0.009 0)。而體現肝臟炎癥指標ALT和AST、膽汁淤積指標ALP和GGT、肝臟合成儲備功能指標ALB、PT，及慢性炎癥反應指標GLO三組間均差異無統計學意義；三組患者血常規主要指標均數比較顯示，白細胞、血紅蛋白、血小板差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 患者肝功能及血常規主要指標比較(±s)

表1 患者肝功能及血常規主要指標比較(±s)

指標ALT(U/L) AST(U/L) ALP(U/L) GGT(U/L) TBil(μmol/L) ALB(g/L) GLO(g/L) CHOL(mmol/L) PT(s) WBC(×109/L) Hb(g/L) PLT(×109/L)抗Gp210陽性組(n=12) 66.33±18.75 79.58±31.73 329.25±171.90 328.33±265.87 40.42±29.63 34.98±5.51 35.75±6.62 6.57±2.23 12.86±1.71 4.19±2.07 115.46±14.62 129.33±85.63抗Gp210+AMA-M2陽性組82.65±69.53 108.74±110.20 347.68±240.83 288.68±243.44 55.41±63.89 34.27±6.66 38.25±7.92 4.39±2.25 14.42±3.13 4.51±2.10 107.07±23.49 120.27±87.57 AMA-M2陽性組119.01±152.68 142.89±228.38 286.53±228.89 259.59±254.52 52.05±94.34 36.63±5.71 35.64±7.09 4.67±2.04 13.61±3.13 4.66±1.98 110.99±25.22 135.42±74.44 F值1.48 0.77 0.87 0.46 0.14 1.90 1.48 4.94 1.18 0.29 0.59 0.41 P值0.23 0.47 0.42 0.63 0.87 0.15 0.23 0.0090 0.27 0.75 0.56 0.66參考值0～50.00 0～50.00 40.00～150.00 6.00～73.00 3.40～22.00 35.00～55.00 25.00～35.00 3.40～5.80 11.00～15.00 4～10 110～140 100～300

2.3 患者自身抗體比較 本組患者共檢測到13種自身抗體：AMA-M2、抗Gp210、抗SP100、ANA、抗SSA、抗SSA-Ro52、ACA、抗SSB、抗Sm、抗核糖體P蛋白、單鏈DNA抗體、抗肝細胞胞漿抗體1型和抗肝腎微粒體抗體，它們總陽性率依次為90.16%、35.25%、8.19%、63.93%、18.03%、13.93%、10.66%、3.28%、2.45%、1.64%、1.64%、0.82%和0.82%。三組間各抗體差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表2。

表2 患者其他自身抗體陽性率比較[例(%)]

2.4 患者Mayo危險評分 Mayo危險評分= 0.871×loge[總膽紅素(mg/ml)]-2.53×loge[白蛋白(g/dl)]+ 2.38×loge[凝血酶原時間(s)]+0.039×年齡(歲)+0.859×水腫狀況。水腫狀況的計分規則是：無水腫記為0分；有水腫但是治療后好轉記為0.5分；有水腫治療后未好轉則記為1分。三組患者Mayo危險評分分別為(5.80±1.39)分、(6.22±1.77)分、(5.43±2.01)分，三組間差異無統計學意義(F=1.98，P=0.14)。

3 討論

PBC是一種慢性肝內膽汁淤積性疾病，主要累及中年女性，男女比例為1:(9～10)，中位發病年齡為50歲左右[5]。本研究初診PBC患者也以女性為主，男女比例為1:4.55，平均55.5歲，抗Gp210陽性、抗Gp210和AMA-M2陽性、AMA-M2陽性三組間年齡無差異，但抗Gp210陽性組女性患者比例為91.67%，明顯高于含AMA-M2陽性二組的80.91%。

PBC患者體內可出現多種自身抗體，其中AMA-M2是目前認為具有診斷價值的抗體，AMA-M2抗體對PBC檢測的敏感性達90%左右。然而，AMA-M2抗體的表達與PBC病情進展無明顯關系，但約有10%的PBC患者AMA-M2抗體陰性，而且可出現于自身免疫性肝炎、類風濕關節炎、干燥綜合征患者中[6]。抗Gp210是一種核膜型熒光染色型的抗核包膜蛋白抗體,是核孔復合物中一種完整的膜蛋白[7]，它是PBC高度特異性抗體，其特異性高達99%[1]，敏感性達10%～41%[8-9]，其極少出現于其他自身免疫性疾病中[10-11]，且有研究顯示抗Gp210陽性PBC患者易進展為肝衰竭[2]，也有研究顯示抗Gp210與PBC患者的預后無關[3]。本研究顯示抗Gp210陽性、抗Gp210和AMA-M2陽性、AMA-M2陽性三組患者年齡、Mayo危險評分、WBC、Hb、PLT、ALT、AST、ALP、GGT、TBil、ALB、GLO均無差異，提示患者所處階段相同，但患者最終預后是否存在差異暫無法判定，有待長期隨訪結果。

PBC患者血脂水平明顯升高[12]，Longo等[13]研究顯示76%PBC患者血清膽固醇＞5.2 mmol/L，這些患者CHOL和低密度脂蛋白升高而高密度脂蛋白降低[13]。本研究中26.23%的患者CHOL＞5.8 mmol/L，三組患者CHOL含量和陽性率均的差異，抗Gp210陽性組明顯高于含AMA-M2陽性組患者。這與Muratori等[7]報道的多項數據相反，他們的研究Gp210陽性組和陰性組患者ALT、AST、CHOL無差異，而ALP、GGT、TBIL、ALB、GLO均存在差異，他們研究中上述檢查數據差異的結果是Mayo危險評分存在顯著差異[7]，提示它們研究患者已屬于同一疾病的不同發展階段。而本研究中，患者Mayo危險評分無統計學差異，患者處于同一疾病階段，使得他們更有可比性，其CHOL差異的原因有待進一步闡明。

本研究顯示PBC患者除抗Gp210和AMA-M2陽性外，還檢測到11種自身抗體，其中ANA、抗SSA、抗SSA-Ro52、ACA、抗SP100陽性率較高。Saito等[14]研究顯示PBC患者抗SP100、抗PML、抗gp210、抗SSA-Ro52和ACA陽性率分別為13.8%、8.7%、40%、 27.5%、32.5%，ACA是AMA陰性PBC患者的有益標志。ACA陽性是疾病發展至門脈高壓的顯著危險因素[15]。Gatselis等[16]研究顯示抗SP100滴度的系列變化可能是監測疾病進程和療效有用的證據，而抗Gp210滴度的系列變化與疾病進程和療效無關。本研究患者年齡、Mayo危險評分無統計學差異，提示患者處于同一疾病階段，但遺憾的是本研究只做了橫斷面觀察，由于患者起病年齡是否相同不得而知，因此無法判定抗Gp210與患者疾病進程的關系。同時，本研究接受病理檢查的患者較少，可能存在個別PBC重疊自身免疫性肝炎患者被漏診而錯過最佳治療，這可能也是我國現階段多數醫院普片存在的現象。

總之，AMA-M2、抗Gp210、抗SP100是目前得到大量研究證實診斷PBC特異性很高的抗體，本研究將患者分為抗Gp210陽性、抗Gp210和AMA-M2陽性、AMA-M2陽性三組，發現患者年齡、疾病階段，多數血清生化指標、自身抗體等差異均無統計學意義，而性別和CHOL存在差異。我們正在進行PBC患者隨訪，期待其結果有利于揭曉抗Gp210與患者疾病進程的關系。

[1]Bauer A,Habior A.Measurement of gp210 autoantibodies in sera of patients with primary biliary cirrhosis[J].Journal of Clinical LaboratoryAnalysis,2007,21(4):227-231.

[2]Czaja AJ.Autoantibodies as prognostic markers in autoimmune liver disease[J].Digestive Diseases and Sciences,2010,55(8):2144-2161.

[3]Corpechot C,Abenavoli L,Rabahi N,et al.Biochemical response to ursodeoxycholic acid and long-tenn prognosis in primary biliary cirrhosis[J].Hepatology,2008,48(3):871-877.

[4]Lindor KD,Gershwin ME,Poupon R,et al.Primary biliary citriaosis [J].Hepatology,2009,50(1):291-308.

[5]Hamlyn AN,Macklon AF,James O.Primary biliary cirrhosis:geographical clustering and symptomatic onset seasonality[J].Gut, 1983,24(10):940-945.

[6]Invernizzi P,Crosignani A,Battezzati PM,et al.Comparison of the clinical features and clinical course of antimitochondrial antibody-positive and-negative primary biliary cirrhosis[J].Hepatology, 1997,25(5):1090-1095.

[7]Muratori P,Muratori L,Ferrari R,et al.Characterization and clinicalimpact of antinuclear antibodies in primary biliary cirrhosis[J]. American Journal of Gastroenterology,2003,98(2):431-437.

[8]Worman HJ.Nuclear envelope protein autoantigens in primary biliary cirrhosis[J].Hepatology Research,2007,37(3):406-411.

[9]Chantran Y,Ballot E,Johanet C.Autoantibodies in primary biliary cirrhosis:Antinuclear envelope autoantibodies[J].Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology,2014,38(3):256-258.

[10]Milkiewiez P,Buwaneswran H,Colteseu C,et a1.Value of autoantibody analysis in the differential diagnosis of chronic cholestatic liver disease[J].Clinical Gastroenterology and Hepatology,2009,7(12): 1355-1360.

[11]Assassi S,Fritzler MJ,Arnett FC,et a1.Primary biliary cirrhosis (PBC),PBC autoantibodies,and hepatic parameter abnormalities in alarge population of systemic sclerosis patients[J].Journal of Rheumatology,2009,36(10):2250-2256.

[12]Sorokin A,Brown JL,Thompson PD.Primary biliary cirrhosis,hyperlipidemia,and atherosclerotic risk:a systematic review[J].Atherosclerosis,2007,194(2):293-299.

[13]Longo M,Crosignani A,Battezzati PM,et al.Hyperlipidaemic state and cardiovascular risk in primary biliary cirrhosis[J].Gut,2002,51 (2):265-269.

[14]Saito H,Takahashi A,Abe K,et al.Autoantibodies by line immunoassay in patients with primary biliary cirrhosis[J].Fukushima Journal of Medical Science,2012,58(2):107-116.

[15]Nakamura M,KomoriA,Ito M,et al.Predictive role of anti-gp210 and anticentromere antibodies in longterm outcome of primary biliary cirrhosis[J].Hepatology Research,2007,37(Suppl 3):S412-S429.

[16]Gatselis NK,Zachou K,Norman GL,et al.Clinical significance of the fluctuation of primary biliary cirrhosis related autoantibodies during the course of the disease[J].Autoimmunity,2013,46(7): 471-479.

Clinical characteristics of patients of primary biliary cirrhosis with anti-Gp210 positive.

SHAO You-lin,ZHANG Suo-cai,WU Jian-ming,SHI Luo-ming,MA Chun-ming,ZHOU Gen-fa,GUO Feng-cai,ZHENG Jian.Department of Autoimmune Liver Disease,Changzhou Third People's Hospital,Changzhou 213001,Jiangsu,CHINA

ObjectiveTo explore the characteristics of patients of primary biliary cirrhosis(PBC)with anti-Gp210 positive.MethodsA total of 122 PBC patients who were treated in our hospital from 2009 to 2012 were enrolled in the study,which were divided into three groups:group A of anti-Gp210(+),group B of anti-Gp210(+)and AMA-M2(+),group C of AMA-M2(+),with 12,31 and 79 patients in the three groups,respectively.The liver function indexes,blood routine indexes,Mayo risk score and other autoantibodies were compared between the three groups.Results(1)In the three groups,the gender composition(male/female)was 1/11,6/25,15/64 in group A,group B,group C,with statistically significant difference(P＜0.01),and the age was(56.42±11.29),(57.00±12.14),(54.81±11.60)years old,with no statistically significant difference(P＞0.05).(2)The differences between the three groups were not statistically significant in ALT[(66.33±18.75)U/L,(82.65±69.53)U/L,(119.01±152.68)U/L,P=0.23],ALP[(329.25±171.90)U/L, (347.68±240.83)U/L,(286.53±228.89)U/L,P=0.42],TBil[(40.42±29.63)μmol/L,(55.41±63.89)μmol/L,(52.05± 94.34)μmol/L,P=0.87],and ALB[(34.98±5.51)g/L,(34.27±6.66)g/L,(36.63±5.71)g/L，P=0.15],but significant in CHOL[(6.57±2.23)mmol/L,(4.39±2.25)mmol/L,(4.67±2.04)mmol/L,P=0.009 0].(3)There was no statistically significant difference between the three groups in WBC[(4.19±2.07)×109/L,(4.51±2.10)×109/L,(4.66±1.98)×109/L,P=0.75], Hb[(115.46±14.62)g/L,(107.07±23.49)g/L,(110.99±25.22)g/L,P=0.56],PLT[(129.33±85.63)×109/L,(120.27± 87.57)×109/L,(135.42±74.44)×109/L,P=0.66].(4)All patients were detected with 13 kinds of antibodies:AMA-M2,anti-Gp210,anti-SP100,ANA,anti-SSA,anti-SSA-Ro52,anti-SSB,anti-Sm,ACA,anti-ribosomal P protein,single stranded DNA antibody,anti liver cell cytoplasmic antibody of type 1 diabetes and liver kidney microsomal antibody,with the total positive rate of 90.16%,35.25%,8.19%,63.93%,18.03%,13.93%,10.66%,3.28%,2.45%,1.64%,1.64%,0.82% and 0.82%,respectively.There was no significant difference among the three groups in each antibody.(5)The Mayo risk score were(5.80±1.39),(6.22±1.77),and(5.43±2.01)in the three groups,respectively with no statistically significant difference between the three groups(P≥0.05).ConclusionOn the transverse section,compared with AMA-M2 positive PBC patients,anti-Gp210 positive PBC patients showed significant differences in gender and total cholesterol.

Primary biliary cirrhosis;Anti-GP210;AMA-M2；Clinical characteristics

R575.2

A

1003—6350（2016）05—0766—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.05.027

2015-08-27)

張鎖才。E-mail：viatube@aliyun.com