紫杉醇+鉑類新輔助化療方案治療EOC的療效及其對ERCC1與BRCA1表達(dá)的影響

蘇國賢，龐子娟，陳洪興

（北海市人民醫(yī)院腫瘤科，廣西 北海 536000）

紫杉醇+鉑類新輔助化療方案治療EOC的療效及其對ERCC1與BRCA1表達(dá)的影響

蘇國賢，龐子娟，陳洪興

（北海市人民醫(yī)院腫瘤科，廣西 北海 536000）

目的 觀察紫杉醇+鉑類(TP/TC)新輔助化療方案對原發(fā)性上皮性卵巢癌(EOC)患者的治療效果及其對切除修復(fù)交叉互補基因1(ERCC1)與Bcl-2結(jié)合抗凋亡基因1(BRCA1)表達(dá)的影響。方法將我院2012年1月至2013年1月收治的32例腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)前行TP/TC新輔助化療的EOC患者作為觀察組，41例腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)前未化療的EOC患者作為對照組，采用免疫組化技術(shù)檢測兩組患者病理組織中的ERCC1與BRCA1基因表達(dá)，并進(jìn)行比較。結(jié)果觀察組和對照組緩解(RR)率分別為65.63%(21/32)、60.98%(25/41)，2年存活率分別為81.25%(26/32)、80.49% (33/41)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組患者的ERCC1陽性率為100.00%(32/32)，其中陽性高表達(dá)率為68.75%(22/32)；BRCA1陽性率為81.25%(26/32)，其中陽性高表達(dá)率為21.88%(7/32)，兩種基因陽性率和陽性高表達(dá)率均高于對照組[82.93%(34/41)、31.71%(13/41)；53.66%(22/41)、2.44%(1/41)]，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論TP/TC新輔助化療方案對EOC患者ERCC1與BRCA1表達(dá)有明顯影響，新輔助化療可導(dǎo)致患者耐藥率升高，因此建議新輔助化療應(yīng)有選擇性。

新輔助化療；上皮性卵巢癌；切除修復(fù)交叉互補基因1；Bcl-2結(jié)合抗凋亡基因1；影響

原發(fā)性上皮性卵巢癌(EOC)是女性常見的惡性腫瘤之一，死亡率高，預(yù)后差[1]。據(jù)報道美國2005年EOC患者5年生存率僅為46%[2]，是嚴(yán)重危害女性生命安全和健康的重大疾病之一。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后紫杉醇+鉑類是目前EOC的標(biāo)準(zhǔn)方案，但耐藥率一直是影響EOC患者化療效果的瓶頸。研究顯示該方案在初治患者中原發(fā)耐藥者約占20%，復(fù)發(fā)患者中耐藥率更高[3]。因此紫杉醇+鉑類輔助化療方案并不是對所有EOC都適用。本研究通過對32例EOC患者TP/TC療效的觀察及ERCC1與BRCA1兩種基因表達(dá)的影響，對輔助化療與耐藥性進(jìn)行初步探討，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2012年1月至2013年1月對32例腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)前行TP/TC新輔助化療的EOC患者作為觀察組，41例腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)前未化療的EOC患者作為對照組。所有患者的年齡26～52歲，平均(37.7±11.8)歲，F(xiàn)IGO分期均為Ⅲ期或以上。兩組患者在年齡、FIGO分期、病理類型和病理分級等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的病理類型和病理分級情況比較[例(%)]

1.2 新輔助化療方法 觀察組患者根據(jù)FIGO分期分別于術(shù)前行2～3期的TP/TC全身化療，包括175 mg/m2紫杉醇+75 mg/m2順鉑，3周為一個療程，化療后3～4周行卵巢癌細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)后根據(jù)FIGO分期和減滅術(shù)情況分別行3～6個周期的TP/TC全身化療；對照組41例患者除術(shù)前不行TP/TC全身化療外，其他治療同觀察組，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)由同一組醫(yī)護(hù)人員完成。

1.3 檢測方法及陽性判定

1.3.1 檢測方法 術(shù)后采用免疫組化SP法檢測切除病理組織進(jìn)行檢查，嚴(yán)格按說明書操作，雙盲法閱片。

1.3.2 陽性判斷 ERCC1陽性以腫瘤細(xì)胞漿或細(xì)胞核棕黃色顆粒著色；BRCA1陽性以腫瘤細(xì)胞核棕黃色顆粒著色。根據(jù)細(xì)胞染色強度，分為(-)陰性、(+)弱陽性、(++)中陽性和(+++)強陽性，其中(-)、(+)為低表達(dá)；(++)、(+++)為高表達(dá)[4]。ERCC1、BRCA1目的基因測序圖見圖1、圖2。EOC細(xì)胞中的免疫組化染色見圖3、圖4

圖1 ERCC1目的基因測序圖

圖2 BRCA1目的基因測序圖

1.4 觀察指標(biāo) 所有患者均隨訪2年，療效評價參照WHO標(biāo)準(zhǔn)[5]分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SR)、疾病進(jìn)展(PD)，總有效率(RR)=CR+ PR。比較兩組患者的2年存活率，同時比較兩組病理組織中ERCC1和BRCA1表達(dá)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖3 EOC細(xì)胞中的免疫組化染色(×200)

圖4 EOC細(xì)胞中的免疫組化染色(×200)

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組和對照組RR率分別為65.63%(21/32)、60.98%(25/41)，2年存活率分別為81.25%、80.49%，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

表2 兩組患者的療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者的ERCC1和BRCA1表達(dá)比較 觀察組患者的ERCC1陽性率為100.00%(32/32)，高表達(dá)率為68.75%(22/32)；BRCA1陽性率為81.25%(26/32)，高表達(dá)率為21.88%(7/32)，兩種基因陽性率和高表達(dá)率均高于對照組[82.93%(34/41)、31.71%(13/41)；53.66%(22/41)、2.44%(1/41)]，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者的ERCC1和BRCA1表達(dá)比較[例(%)]

3 討 論

EOC發(fā)病隱匿，患者確診時往往已是中晚期，但就目前的研究顯示，新輔助化療對患者預(yù)后的影響仍不確切[8]，許多研究由于缺乏對照效果無法確定。本研究對新輔助化療和未化療組療效的比較顯示，觀察組和對照組RR率分別為65.63%、60.98%，2年存活率分別為81.25%、80.49%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明TP/ TC對療效無明顯影響。

隨著化學(xué)藥物治療理論和實踐的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)兩種細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合使用可提高療效，TP/TC成為治療NSCLC患者的一線方案。即便如此，由于化療藥物的耐藥性和高毒性,患者對治療反應(yīng)率和中位生存期仍不理想，主要表現(xiàn)在基因相關(guān)化療耐藥,因此相關(guān)分子標(biāo)記物的檢測在指導(dǎo)NSCLC患者化療有重要的意義[6-7]。鉑類藥物化療對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用是通過與DNA形成加合物(Pt-DNAadduct)來實現(xiàn)的，而核普酸切除修復(fù)交叉互補組l(ERCC1)編碼蛋白是核酸外切修復(fù)家族的重要成員,其作用是識別加合物(Pt-DNAadduct)，將其切除后啟動DNA修復(fù)機制，修復(fù)腫瘤細(xì)胞的DNA損傷，因此ERCC1表達(dá)與化療效果呈負(fù)相關(guān)[9-10]。

目前越來越多的臨床證據(jù)證明，惡性腫瘤細(xì)胞中ERCC1陰性表達(dá)患者鉑類藥物化療效果更好，低水平BRCAI表達(dá)患者無進(jìn)展生存期更長。而ERCC1的過度表達(dá)可抑制鉑類藥物的藥效。本研究實驗發(fā)現(xiàn)，觀察組ERCC1陽性率為100.00%，高表達(dá)率為68.75%；均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。乳腺癌易感基因l(BRCA1)是重要的抑癌基因，其編碼的蛋白同樣在DNA損傷修復(fù)起著重要作用。本研究實驗結(jié)果顯示，觀察組患者BRCA1陽性率為81.25%，高表達(dá)率為21.88%，均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。說明新輔助化療可導(dǎo)致EOC患者對鉑類的耐藥性增加，因此建議EOC患者術(shù)前行新輔助化療應(yīng)有選擇性。同時檢測EOC患者ERCC1和BRCA1兩種基因可能對今后個性化化療具有一定的指導(dǎo)意義，ERCC1和BRCA1高表達(dá)的患者可考慮使用其他較敏感的化療方案，避免術(shù)后化療的盲目性，可能對提高EOC患者預(yù)后具有重要意義。

[1]齊冰麗,李琰,王娜,等.ERCC1基因多態(tài)性與卵巢上皮性癌患者鉑類藥物化療敏感性及預(yù)后的關(guān)系[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2013,48 (11):847-852.

[2]Yan L,Shu-Ying Y,Shan K,et al.Association between polymorphisms of ERCC1 and survival in epithelial ovarian cancer patients with chemotherapy[J].Pharmacogenomics,2012,13(4):419-427.

[3]Rubatt,JM,Darcy KM,Tian C,et al.Pre-treatment tumor expression of ERCC1 in women with advanced stage epithelial ovarian cancer is not predictive of clinical outcomes:A gynecologic oncology group study[J].Gynecologic Oncology,2012,125(2):421-426.

[4]Deloia JA,Bhagwat NR,Darcy KM,et al.Comparison of ERCC1/ XPF genetic variation,mRNA and protein levels in women with advanced stage ovarian cancer treated with intraperitoneal platinum[J]. Gynecologic Oncology,2012,126(3):448-454.

[5]黨彩玲.復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌臨床治療進(jìn)展[J].國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志,2012,39(4):368-372.

[6]梁江紅,冷小飛,程萍,等.紫杉醇劑量密度方案化療在上皮性卵巢癌應(yīng)用的療效及安全性meta分析[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展,2015,24 (6):416-420.

[7]盧仁泉,郭林,沈燁紅,等.HE4在卵巢癌診治中的臨床應(yīng)用評價[J].中國癌癥雜志,2010,20(9):680-685.

[8]黨彩玲,李力,陽志軍,等.復(fù)發(fā)上皮性卵巢癌化療療效的Meta分析[J].國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志,2014,41(3):290-297,313.

[9]趙一諾.MDR1、GSTP1基因遺傳變異上皮性卵巢癌患者鉑類化療臨床預(yù)后關(guān)系的研究[D].石家莊:河北醫(yī)科大學(xué),2014.

[10]雷俊華,洪濤,曾江正,等.吉西他濱聯(lián)合順鉑或卡培他濱治療耐藥的晚期乳腺癌的臨床價值[J].海南醫(yī)學(xué),2013,24(15): 2197-2199.

Clinical efficacy of neoadjuvant chemotherapy with paclitaxel plus platinum in the treatment of epithelial ovarian cancer and its effect on ERCC1 and BRCA1 expression.

SU Guo-xian,PANG Zi-juan,CHEN Hong-xing.Department of Oncology,the People's Hospital of Beihai City,Beihai 536000,Guangxi,CHINA

ObjectiveTo study the clinical efficacy of neoadjuvant chemotherapy with paclitaxel plus platinum(TP/TC)in patients with primary epithelial ovarian cancer(EOC)and to study its effect on excision repair cross-complementation group 1(ERCC1)and BRCA1 gene expression.MethodsThirty-two EOC patients treated with TP/TC before cytoreductive surgery in our hospital from Jan.2012 to Jan.2013 were enrolled as the observation group, and 41 EOC patients not treated with TP/TC before cytoreductive surgery were selected as the control group.The expression of ERCC1 and BRCA1 gene expression were detected by immunohistochemical technique.ResultsThe remission rate(RR)of the observation group and the control group were 65.63%(21/32)and 60.98%(25/41),and 2-year survival rate were 81.25%(26/32)and 80.49%(33/41),with no statistically significant difference(P＞0.05).In the observation group,the positive expression rate of ERCC1 was 100.00%(32/32),with the high positive expression rate of 68.75% (22/32),and the positive expression rate of BRCA1 was 81.25%(26/32),with the high positive expression rate of 21.88% (7/32),which were all significantly higher than those in the control group[82.93%(34/41),31.71%(13/41),53.66%(22/ 41),2.44%(1/41)],(P＜0.05).ConclusionNeoadjuvant chemotherapy with TP/TC has a significant effect on the expression of ERCC1 and EOC gene in patients with EOC,and it can lead to the increase of drug resistance.It is suggested that neoadjuvant chemotherapy should be used selectively.

Neoadjuvant chemotherapy;Epithelial ovarian cancer(EOC);ERCC1;BRCA1;Effect

R737.31

A

1003—6350（2016）05—0697—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.05.003

2015-08-28)

蘇國賢。E-mail：6108492@qq.com