慢性乙型肝炎干擾素治療的效果及無應答患者的影響因素分析

甄海洋，朱寧

(榆林市第四醫院 星元醫院消化內科，陜西 榆林 719000)

慢性乙型肝炎干擾素治療的效果及無應答患者的影響因素分析

甄海洋，朱寧

(榆林市第四醫院 星元醫院消化內科，陜西 榆林 719000)

目的 探討干擾素-α(IFN-α)治療慢性乙型肝炎的臨床療效，并分析影響患者病毒學應答的相關因素。方法選取我院2012年5月至2014年5月收治的87例慢性乙型肝炎作為研究對象，均給予IFN-α治療，治療48周后觀察患者血清谷丙轉氨酶(ALT)復常率、血清乙肝病毒(HBV-DNA)轉陰率、乙型肝炎e抗原(HBeAg)血清轉換率，并采用多因素Logistic回歸分析法分析影響患者病毒學無應答的相關因素。結果治療24、36、48周后，患者HBV-DNA轉陰率(63.22%，71.26%，73.56%vs 33.33%)、HBeAg血清轉換率(47.13%，49.43%，54.02%vs 13.79%)均高于治療12周時(P＜0.05)；87例患者中應答64例(73.56%)，無應答23例(26.44%)；單因素分析結果顯示，ALT、HBV-DNA載量與干擾素治療后無應答相關(P＜0.05)；多因素Logistic回歸分析結果顯示，ALT(OR=4.334)、HBV-DNA載量(OR=7.157)是干擾素治療后無應答的獨立危險因素(P＜0.05)。結果干擾素可作為慢性乙型肝炎治療的常規用藥，且隨療程的增長其臨床療效提高；治療前低ALT水平、高HBV-DNA載量是影響慢性乙型肝炎患者干擾素無應答的重要因素。

慢性乙型肝炎；干擾素；臨床療效；無應答；影響因素

慢性乙型肝炎目前已經成為嚴重威脅人類身心健康的世界疾病，雖然我國在慢性乙型肝炎防控方面取得了顯著進步，但由于其感染范圍廣、病程長、治愈率低、發病率高等特點，也是我國當前危害性最嚴重、流行最為廣泛的一種疾病，如我國武漢市2001-2009年法定報告的傳染性疾病中，慢性乙型肝炎發病率居第一位[1]。目前，對于慢性乙型肝炎的治療主要是以抗慢性乙型肝炎病毒為主，其中常用藥物包括干擾素、核苷酸類似物等藥物，其中干擾素具有免疫調節和抗病毒雙重效應，可有效阻斷患者病情發展[2]。不過臨床研究證實[3]，仍有患者存在無應答現象，對患者預后造成不良影響。本研究探討了干擾素-α(IFN-α)治療的慢性乙型肝炎的臨床療效，并分析了影響患者病毒學應答的相關因素，以改善患者預后，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2012年5月至2014年5月收治的87例慢性乙型肝炎作為研究對象，均符合中華醫學會肝病學分會制定的慢性乙型肝炎防治指南中的診斷標準[4]。入選標準：(1)入組前6個月內未接受過免疫調節或者抗病毒治療；(2)血清谷丙轉氨酶(ALT)水平在2～10 ULN之間；(3)乙型肝炎e抗原(HBeAg)、血清乙肝病毒(HBV-DNA)均為陽性。排除標準：(1)藥物肝損傷、酒精性肝病、急性乙型肝炎者；(2)伴有甲亢、甲減、糖尿病、自身免疫性肝病、肝癌、肝硬化或者代謝性肝病者；(3)合并甲、戊以及其他病毒感染者；(4)嚴重心、腎臟器官功能不全。87例患者中男性56例，女性31例，年齡16～58歲，平均(30.41±5.33)歲。

1.2 方法 入院后均行肝臟活檢、谷草轉氨酶(AST)、ALT、HBeAg、HBV-DNA等檢測，采用美國Beckman公司生產的CX9型生化分析儀對患者ALT、AST進行測定，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測患者HbsAg、HbeAg，采用熒光實時定量聚合酶鏈式反應法測定患者HBV-DNA。87例患者均給予IFN-α(哈藥集團生物工程有限公司，S20030052)肌肉注射或皮下注射治療，每次5 MU，2～3 d一次，每周完成3次治療，均治療48周。

1.3 觀察指標 分別于治療12、24、36、48周后觀察患者的ALT復常率、HBV-DNA轉陰率、HBeAg血清轉換率，其中ALT在40 U/L以下為正常，HBV-DNA在1 000 copies/ml以下為陰性，HBeAg在1.0 s/co以下為陰性；病毒學應答標準：HBV-DNA陰性為應答，反之為無應答[5]。

1.4 統計學方法 應用SPSS17.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準(±s)表示，計數資料以百分率(%)表示，采用χ2檢驗，多因素分析采用Logistic回歸分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 不同治療時間ALT復常率、HBV-DNA轉陰率、HBeAg血清轉換率比較 治療24、36、48周后，患者HBV-DNA轉陰率、HBeAg血清轉換率均高于治療12周時(P＜0.05)，ALT復常率與治療12周時比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 87例患者不同治療時間ALT復常率、HBV-DNA轉陰率、HBeAg血清轉換率比較[例(%)]

2.2 影響干擾素治療后無應答的單因素分析 87例患者中應答64例(73.56%)，無應答23例(26.44%)；單因素分析結果顯示，ALT、HBV-DNA載量與干擾素治療后無應答相關(P＜0.05)，見表2。

表2 影響干擾素治療后無應答的單因素分析

2.3 影響干擾素治療后無應答的多因素Logistic回歸分析 以治療后無應答為因變量，以ALT、HBV-DNA載量為自變量進行多因素Logistic回歸分析，多因素Logistic回歸分析結果顯示，ALT(OR= 4.334)、HBV-DNA載量(OR=7.157)是干擾素治療后無應答的獨立危險因素(P＜0.05)，見表3。

表3 治療后無應答的多因素分析

2.4 不良反應 87例患者在治療過程中均未出現肌痛、肌炎、周圍血白細胞嚴重降低、嚴重胃腸道反應等嚴重不良反應，以輕度嗜睡、乏力、發熱為主，均自行緩解。

3 討 論

在臨床中，干擾素為慢性乙型肝炎患者常用藥物，其抗病毒治療的效果與患者個體、病毒、用藥依從性等因素有關，部分患者會受到某些因素影響達不到滿意的應答效果[6]。因此，在慢性乙型肝炎患者治療過程尋找干擾素治療無應答原因，以及時調整治療方案對改善患者預后有重要臨床價值。

本研究中，87例慢性乙型肝炎患者經過48周IFN-α治療后，應答率為73.56%，且無一例患者發生嚴重不良反應，提示干擾素在慢性乙型肝炎患者的治療中具較好的安全性和有效性，表明IFN-α可作為慢性乙型肝炎患者臨床常規治療藥物。與林宗梅等[7]的研究結果基本一致。同時，進一步觀察不同治療時間段患者治療效果發現，治療24、36、48周后，患者HBV-DNA轉陰率、HBeAg血清轉換率均高于治療12周(P＜0.05)，提示隨著治療周期增加，患者臨床效果進一步改善。因此，對于應用干擾素治療的慢性乙型肝炎患者，可適當延長治療周期。不過在臨床治療中越來越多的學者提出，不同慢性乙型肝炎患者對干擾素的應答存在較大差異[8]。

研究顯示，ALT、年齡、HBV-DNA載量等因素與慢性乙型肝炎患者IFN-α治療的應答率密切相關，是IFN-α近期臨床療效的有效預測因素[9]。余菲丹等[10]的研究發現，不同ALT基線水平患者間IFN-α治療應答率存在明顯差異，ALT＞5 ULN患者的完全應答率明顯高于ALT＜5 ULN的患者。HBV-DNA載量也是慢性乙型肝炎患者IFN-α治療的獨立預測因素，在治療前處于低水平HBV-DNA載量的患者應答率要高于高水平患者。趙余[11]的研究顯示，HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者治療前，HBV-DNA載量在1×106copies/ml以下者干擾素應答率明顯高于1×106copies/ml以上者。本研究中，經單因素及多因素Logistic回歸分析可以看出，ALT、HBV-DNA載量是慢性乙型肝炎患者干擾素治療無應答的獨立影響因素，提示在臨床治療中對于治療前ALT水平較低、HBV-DNA載量較高的患者要謹慎選擇治療方案。顏華東等[12]發現，肝炎活動程度、肝纖維化程度可作為慢性乙型肝炎患者干擾素臨床療效預測指標。不過，在本研究中并未發現年齡、肝炎活動程度及肝纖維化程度與干擾素治療有無應答密切相關，可能與肝臟纖維化程度、肝臟炎癥分布不均衡或患者例數偏少有關，需要在隨后的研究中進一步擴大樣本量研究證實。

綜上所述，干擾素可作為慢性乙型肝炎治療的常規用藥，且隨療程的增長其臨床療效提高；治療前低ALT水平、高HBV-DNA載量是影響慢性乙型肝炎患者干擾素無應答的重要因素。

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[11]趙余.干擾素治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效再評價[J].重慶醫學,2011,40(12):1147-1149.

[12]顏華東,高國生,胡耀仁,等.聚乙二醇干擾素治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效的影響因素分析[J].現代實用醫學,2013,25(6): 643-645.

Effect of interferon in the treatment of chronic hepatitis B and the influencing factors of non-responsive patients.

ZHEN Hai-yang,ZHU Ning.Department of Gastroenterology,the Fourth Hospital of Yulin City,Yulin 719000,Shaanxi, CHINA

Objective To investigate the clinical efficacy of interferon alpha(IFN-α)in the treatment of chronic hepatitis B,and to analyze the related factors affecting virological non-response.MethodsFrom May 2012 to May 2014,eighty-seven patients of chronic hepatitis B were selected as the research subjects,which were all given IFN-α treatment.After 48 weeks of treatment,the serum alanine aminotransferase(ALT),recovery rate,negative rate of serum hepatitis B virus(HBV)DNA,serum conversion rate of hepatitis B e antigen(HBeAg)were observed.Multiple logistic regression analysis was used to analyze the related factors of virological non-response.ResultsAfter 24,36 and 48 weeks of treatment,the negative rate of HBV-DNA(63.22%，71.26%，73.56%vs 33.33%),serum conversion rate of HBeAg(47.13%，49.43%，54.02%vs 13.79%)were significantly higher than those after 12 weeks of treatment(P＜0.05). Among the 87 patients,64 had response(73.56%)and 23 had no response(26.44%).Single factor analysis showed that ALT,HBV-DNA load were related to the non-response after interferon therapy(P＜0.05).Multivariate logistic regression analysis showed that,HBV-DNA load(OR=7.157)and ALT(OR=4.334)were the independent risk factors of non-response after interferon therapy(P＜0.05).ConclusionInterferon can be used as a routine treatment for chronic hepatitis B,and the clinical effect is increased with the increase of the course of treatment.Before treatment,the low ALT level and high HBV-DNA load are the important factors that affect the non-response of interferon in patients with chronic hepatitis B.

Chronic hepatitis B;Interferon;Clinical effect;Non-response;Influencing factors

R512.6+2

A

1003—6350（2016）06—0912—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.06.018

2015-10-13)

甄海洋。E-mail：txtdzh@126.com