序貫療法聯合應用微生態制劑根除幽門螺桿菌的探討

杜三軍，溫　杰(綜述)， 高會斌(審校)

(1.河北北方學院附屬第一醫院消化內科，河北 張家口 075000；2.河北北方學院附屬第一醫院皮膚科，河北 張家口 075000)

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·綜述·

序貫療法聯合應用微生態制劑根除幽門螺桿菌的探討

杜三軍1，溫杰2(綜述)， 高會斌1(審校)

(1.河北北方學院附屬第一醫院消化內科，河北 張家口 075000；2.河北北方學院附屬第一醫院皮膚科，河北 張家口 075000)

幽門螺桿菌；微生態制劑；序貫療法；綜述文獻doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.06.034

自Warren和Marshall于1982年從胃黏膜中分離出幽門螺桿菌(H.pylori)以來，尤其在發展中國家，H.pylori感染因嚴重危害公眾健康而備受關注。目前認為H.pylori感染是導致消化性潰瘍、慢性胃炎、消化不良、胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤、胃癌、大腸癌、原發性肝癌等多種消化系統疾病的誘發因素[1-2]。如何選擇更好的治療方案根除H.pylori已經成為公眾持續關注的焦點。

1　H.pylori感染傳統根除方案及其根除率的變化

迄今為止，國內外建議的根除H.pylori方案仍是傳統的質子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPI)或鉍制劑聯合二種抗生素構成的三聯療法(如PPI或鉍制劑+阿莫西林+克拉霉素，PPI或鉍制劑+阿莫西林+甲硝唑/呋喃唑酮)。由于抗生素的大規模應用，致使細菌耐藥現象日趨嚴重，H.pylori根除率逐步降低。中華醫學會幽門螺桿菌學組曾在10年前進行了一次涉及全國多個省市的H.pylori耐藥原因分析和流行病學調查，中國H.pylori對克拉霉素、甲硝唑的耐藥率持續增加，同時存在較大的地域差異，克拉霉素耐藥率0%～40%，甲硝唑的耐藥率在50%以上，而阿莫西林耐藥率相對較低。由于甲硝唑和克拉霉素耐藥的流行，包括我國在內的不少國家和地區，傳統三聯療法獲得的H.pylori根除率已降到了80%以下，僅為55%～78%。

目前有文獻報道顯示，對于復治者H.pylori的根除率比初治者明顯下降，相同的根除療法，隨著時間的推移，H.pylori的根除率不斷降低。國內也有研究表明國人在H.pylori感染成功根除后的再感染率很低。因此，對H.pylori的根除治療應爭取在第一次治療即取得成功，對降低H.pylori耐藥性極有臨床意義。所以，對于H.pylori感染的初治者選擇一種更加理想的根除方案，提高H.pylori的根除成功率具有重要意義。

2　序貫療法根除治療H.pylori感染的現狀

2.1序貫療法的提出H.pylori感染的根除方案除傳統三聯療法外，還有鉍劑四聯方案(鉍劑+PPI+2種抗生素，7～14 d)、序貫療法[抑酸藥PPI+阿莫西林(5～7 d)，之后抑酸藥PPI+克拉霉素+甲硝唑/呋喃西林/左氧氟沙星(5～7 d)，共10～14 d]。鉍劑四聯方案可以作為一線治療失敗后首選的補救治療方案，也可以作為一線治療方案[3]。序貫療法是意大利de Franceseo等[4]提出的根除H.pylori新方案。目前除少數研究外，絕大多數臨床研究證實，序貫療法對H.pylori根除率達90%以上，明顯高于傳統7 d或10 d三聯療法。一些意大利研究認為可將序貫療法作為一線治療方案。何永紅等[5]將98例H.pylori根除失敗者隨機分為序貫療法組(前5 d給予奧美拉唑20 mg+阿莫西林1 000 mg，每日3次，后5 d給予奧美拉唑20 mg+左氧氟沙星200 mg+克拉霉素500 mg，每日2次)和標準鉍劑四聯療法組(給予奧美拉唑20 mg+膠體次枸櫞酸鉍鉀220 mg+阿莫西林1 000 mg+克拉霉素500 mg，每日2次，療程7 d)，停藥4周后復查13C-尿素呼氣試驗，評估H.pylori根除療效，結果顯示序貫療法組H.pylori根除率及臨床癥狀改善的總有效率均顯著高于標準四聯療法組。表明對H.pylori根除治療失敗的患者，序貫療法和標準四聯療法均可作為有效的補救治療方案，但序貫療法的療效優于標準四聯療法。

2.2序貫療法的作用機制目前多數臨床研究提示序貫療法能夠獲得比7 d或10 d三聯療法更高的H.pylori根除成功率,其具體機制尚不明確,考慮與以下因素有關: ①與傳統三聯療法的7、10 d療程相比，相對延長了治療時間，而且在短時間內3種抗生素聯合應用，更有利于加大抑制、根除H.pylori的力度和強度，亦可降低H.pylori的耐藥機會。②在序貫療法的前期屬于誘導期，應用阿莫西林本身能夠殺滅H.pylori,還可以降低患者H.pylori的負荷量,從而增加細菌對克拉霉素的敏感性。這是因為細菌能夠形成克拉霉素的流出通道,將藥物快速轉運出細菌體外,阻止克拉霉索與核糖體的結合。而阿莫西林作用于H.pylori的細胞壁,第一階段的阿莫西林治療能通過破壞細胞壁而阻止克拉霉素流出通道的形成,可能提高了第二階段克拉霉素的治療效果。③由于在國內外甲硝唑的耐藥率普遍上升，從而影響了含甲硝唑H.pylori根除方案的根除成功率，所以在一部分研究中，董玉柱[6]、王巧敏等[7]對經典序貫療法進行了適當改良，在后5 d或7 d的療程中，用呋喃唑酮或左氧氟沙星替換了甲硝唑。

2.3關于序貫療法的一些質疑有一些學者亦對序貫療法提出質疑，發表的資料多來自意大利，其他國家一些研究及意大利近年的一些研究中的根除率低于85%。韓國Choi等[8]的研究得出結論，10 d序貫療法并不優于標準三聯療法。我國第四次全國H.pylori感染處理共識報告中提到，在我國進行的多中心隨機對照研究中，序貫療法與標準三聯療法相比并未顯示優勢。

3　微生態制劑在根除治療H.pylori感染的應用現狀及探討

3.1微生態制劑在根除H.pylori治療中的應用微生態制劑，又稱為生菌劑，是指運用微生態學原理，利用對宿主有益無害的益生菌或益生菌的促生長物質制成的制劑，包括益生菌、益生元、合生元。目前微生態制劑已經較為廣泛地應用于臨床領域。多項研究發現微生態制劑具有廣譜抗菌活性，它既能增強胃腸道內有益菌群的活性和數量，同時也能直接或間接限制H.pylori的生長與定植，減輕H.pylori感染后的炎癥和免疫反應。微生態制劑的應用為防治H.pylori感染提供了新的思路[9]。第四次全國H.pylori感染處理共識中提到：某些微生態制劑可以減輕或消除根除H.pylori治療所致的微生態失衡，聯合應用微生態制劑是否可提高H.pylori根除率尚在探索中。臨床上對于微生態制劑在根除H.pylori治療中的研究結果不盡相同。

2012年Rosania等[10]對40例慢性胃炎伴H.pylori感染患者給予口服相同劑量的多種微生態制劑混合劑，如嗜酸乳桿菌、乳桿菌DL、乳桿菌PA、長雙歧桿菌、短雙歧桿菌、嗜熱鏈球菌，治療14 d，停藥4周后，復查13C-尿素呼氣試驗，結果表明14例患者H.pylori檢測陰性。但是多數研究顯示單獨應用微生態制劑不能完全根除H.pylori。微生態制劑用于與根除H.pylori方案聯合能否提高H.pylori的根除成功率，目前研究結論不一。大多數研究均顯示可提高H.pylori感染的根除成功率，并能減少根除過程中的不良反應，對比研究顯示差異有統計學意義。

一項Meta分析納入波蘭、意大利的8項研究共1 372例H.pylori感染患者，結果顯示三聯方案聯合乳酸桿菌與單用三聯方案相比可明顯提高H.pylori的根除成功率，而且能減少腹部不適、腹瀉等不良反應。Song等[11]將990例H.pylori感染患者隨機分為3組，分別給予不同的根除治療方案(三聯方案、三聯方案+4周黏膜保護劑、三聯方案+4周布拉酵母菌)，結果顯示加用布拉酵母菌組與胃黏膜保護劑組的H.pylori根除成功率顯著高于三聯方案組，同時不良反應相對減少。許亮等[12]將90例慢性胃炎H.pylori感染患者經三聯方案治療失敗后隨機分成2組，分別給予復方乳酸菌膠囊+四聯方案(雷貝拉唑+阿莫西林+左氧氟沙星+枸櫞酸鉍鉀)、四聯方案，結果顯示復方乳酸菌聯合四聯方案組的H.pylori根除成功率、癥狀改善率明顯高于四聯方案組(93.8%vs81.0%、95.8%vs83.3%)。雖然多數臨床研究顯示在傳統三聯療法或鉍劑四聯方案中加入微生態制劑后可顯著提高H.pylori的根除成功率，但也有研究結果顯示加入微生態制劑并未明顯提高H.pylori根除成功率[13]。這可能與微生態制劑的種類、劑量、用藥時間有關[14-15]，其尚有待于進一步研究。

3.2微生態制劑輔助根除治療H.pylori的作用機制有研究顯示傳統三聯療法或鉍劑四聯方案加用微生態制劑可明顯提高H.pylori的根除成功率，減輕不良反應[16]。其可能機制考慮如下。

3.2.1抗炎作用H.pylori感染可導致腫瘤壞死因子、白細胞介素釋放增加，從而引起胃黏膜炎癥。在動物實驗中，研究顯示乳酸桿菌能夠增加機體產生IgA抗體細胞的數量，同時能顯著降低致炎因子白細胞介素、腫瘤壞死因子的水平，減輕炎癥反應[17]。H.pylori感染者補充微生態制劑后，經胃黏膜活檢證實胃黏膜炎癥減輕。

3.2.2抑制H.pylori在胃內的定植H.pylori通過分泌多種細胞表面成分而與胃上皮細胞結合，從而實現H.pylori在胃內的定植，這即是H.pylori在胃內感染的基礎。而微生態制劑也能分泌某些蛋白類或脂類成分競爭H.pylori粘連的部位，從而抑制H.pylori在胃內的定植。

3.2.3產生抑制和殺滅H.pylori的物質自20世紀90年代開始至今，多項研究發現乳酸桿菌、雙歧桿菌糞腸球菌等多種微生態制劑可通過產生短鏈脂肪酸和細菌素等而發揮抑制和殺滅H.pylori的作用。

3.2.4減少不良反應發生率由于根除H.pylori治療方案普遍應用至少2種抗生素較長時間，所以一部分患者會因為抗生素相關性不良反應(如腹痛、腹瀉、便秘等)而中止治療。微生態制劑則可以平衡胃腸道正常菌群，減輕較長時間大量應用抗生素所導致的不良反應，從而提高患者對H.pylori根除治療的依從性，并進一步提高H.pylori的根除成功率。

雖然多數研究顯示加入微生態制劑后可提高傳統療法H.pylori根除成功率，減少根除過程中的不良反應，但仍需行更大樣本量的臨床試驗加以證實。然而微生態制劑作為一種治療相對安全、不良反應較小的非抗生素根除治療H.pylori方案，有著廣闊的應用前景，有待進一步研究。

4　序貫療法聯合微生態制劑在根除H.pylori治療中的應用現狀

為達到>95%，甚至近100%的H.pylori根除成功率，需要更有效、安全性更高的治療方案，這一點已達成共識。多數臨床研究顯示，序貫療法與傳統三聯療法相比，可獲得90%以上的根除成功率。第四次全國H.pylori感染處理共識中提到了尚在探索中的聯用微生態制劑有可能成為提高H.pylori根除成功率的治療方案。李曉麗等[18]研究表明，聯用微生態制劑可提高傳統三聯療法H.pylori根除率，并減少不良反應，提高安全性。序貫療法聯用微生態制劑作為根除H.pylori的一種新方案，已初步進行了一些臨床研究[19-20]。錢韶紅等[21]將210例H.pylori陽性消化性潰瘍患者隨機分成2組，用改良序貫療法聯用思連康(雙歧四聯活菌片)與傳統三聯療法進行了對比，結論顯示改良序貫療法聯用思連康能夠顯著提高H.pylori根除率，明顯降低不良反應發生率。徐鳳華[22]將116例H.pylori相關性胃炎患者隨機分成2組，對照組給予標準四聯療法，觀察組給予序貫療法聯合雙歧三聯活菌膠囊，結果顯示觀察組H.pylori根除成功率顯著高于對照組，不良反應發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義。王勝球等[23]選取了200例H.pylori相關性慢性萎縮性胃炎患者，將其隨機分成2組，對照組采用序貫療法，觀察組采用序貫療法聯合雙岐三聯活菌膠囊，結果顯示觀察組H.pylori根除成功率明顯高于對照組(98%vs73%)，不良反應發生率顯著低于對照組(43%vs68%)，差異均有統計學意義。

5　前景與展望

目前，鑒于H.pylori感染的普遍性、對人體健康的危害性以及傳統根除方案面臨的多種問題，選擇一種適合我國國情的更理想的根除治療方案，受到公眾的廣泛關注和期待。經過改良的序貫療法聯合微生態制劑是近年來提出的根除H.pylori治療的一種新方法，初步研究表明，與其他方案相比，該方法根除率高，不良反應相對較少[21-23]。這為解決我國目前在根除H.pylori感染治療過程中所面臨的根除成功率下降、不良反應多、反復根除導致經濟成本上升等問題提供了新思路，有著較為廣闊的應用前景。但由于微生態制劑種類繁多，對于二者的具體聯用方法，如與序貫療法聯用微生態制劑的種類、劑量以及應用時間如何選擇和確定，需進行深入探討。目前改良序貫療法聯合微生態制劑的相關研究仍然偏少，且樣本量小，尚有待于大樣本、多中心、隨機雙盲對照實驗等研究進一步深入分析。

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(本文編輯：許卓文)

2015-11-23；

2015-12-22

張家口市科學技術研究與發展指導計劃(1421108D)

杜三軍(1981-),男，河北高碑店人，河北北方學院附屬第一醫院主治醫師，醫學碩士，從事消化內科疾病診治研究。

R377

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1007-3205(2016)06-0733-05