補充膽固醇對低膽固醇血癥肺部感染患者營養狀況及疾病嚴重程度的影響研究

王 佳，洪忠新，邵 帥

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·膳食與營養·

補充膽固醇對低膽固醇血癥肺部感染患者營養狀況及疾病嚴重程度的影響研究

王 佳，洪忠新，邵 帥

【摘要】目的探討補充膽固醇對低膽固醇血癥肺部感染患者營養狀況及疾病嚴重程度的影響及可能的分子生物學機制。方法2011年1月—2012年12月，選取首都醫科大學附屬北京友誼醫院感染內科住院診斷為肺部感染的47例患者，入院時檢測血漿總膽固醇低于3.9 mmol/L被診斷為低膽固醇血癥，應用隨機數字方法將患者分為試驗組(n=23)和對照組(n=24)。兩組患者均按相同能量標準給予平衡膳食，試驗組患者額外補充膽固醇600 mg，干預10 d后對比分析試驗組和對照組總膽固醇等生化指標、細胞因子、營養狀況和疾病嚴重程度變化情況。結果干預10 d后，兩組總膽固醇、清蛋白、前清蛋白、超敏C反應蛋白、白介素6、疾病嚴重程度比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。對照組和試驗組每日總能量及營養素攝入量比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。干預10 d后，兩組營養狀況比較，差異有統計學意義(P<0.05)。結論適當補充膽固醇，可以升高血漿膽固醇水平，并且可能通過降低機體促炎細胞因子，升高抗炎細胞因子水平來降低疾病嚴重程度；同時顯著升高血漿清蛋白及前清蛋白水平，改善患者營養狀況。

低膽固醇血癥在住院患者中普遍存在。根據前期對首都醫科大學附屬北京友誼醫院低膽固醇血癥患者的研究發現[1]，住院患者中低膽固醇血癥發生率高達37.8%，并且低血漿總膽固醇水平是一個評價住院患者營養缺乏性營養不良的敏感指標。臨床實踐發現，在某些嚴重疾病發病早期血漿總膽固醇顯著降低，并且低膽固醇血癥與臨床不良結局密切相關[2-3]。目前臨床上對于血漿膽固醇低于參考值的患者并沒有進行特殊的飲食或腸內營養治療。國內對于低膽固醇血癥肺部感染患者補充膽固醇改善營養狀況和疾病嚴重程度的研究較少。本研究旨在為存在低膽固醇血癥的肺部感染患者補充膽固醇，觀察其生化指標、疾病嚴重程度的變化，并進一步探討補充膽固醇與促炎和抗炎細胞因子的關系。

1資料與方法

1.1臨床資料本研究為隨機對照臨床試驗。選取2011年1月—2012年12月在首都醫科大學附屬北京友誼醫院感染內科住院的被診斷為肺炎或肺部感染患者為研究對象。病例入選標準：(1)年齡≥18歲；(2)血漿總膽固醇<3.9 mmol/L；(3)未口服他汀類藥物；(4)應用主觀全面評定法(SGA)評定為營養狀況差；(5)經口進食或腸內營養；(6)無嚴重肝、腎功能障礙；(7)雙肺肺炎，伴有發熱、咳嗽；(8)同意參與本項研究，并簽署知情同意書。病例排除標準：(1)精神障礙患者；(2)處于妊娠期或哺乳期患者；(3)癌癥患者；(4)術后并發肺部感染患者；(5)有合并癥的肺炎患者。共47例患者納入本項研究，將其按照隨機數字表法分為試驗組(補充膽固醇組，n=23)和對照組(n=24)。

本研究通過首都醫科大學附屬北京友誼醫院倫理委員會批準，受試者均簽署知情同意書。

1.2研究方法入組患者均應用第3代危重患者病情評價系統中簡明急性生理功能評分系統Ⅱ(SAPSⅡ)評價疾病嚴重程度、應用SGA評價營養狀況。抽取靜脈血10 ml，利用Olympus 5400全自動生化分析儀測定血漿膽固醇、清蛋白、前清蛋白、血紅蛋白及超敏C反應蛋白水平；測量患者身高、體質量，計算體質指數，測量三頭肌皮褶厚度；抽取靜脈血6 ml，應用ELISA法測定細胞因子(白介素1、白介素2、白介素6、白介素10、腫瘤壞死因子)，同時進行淋巴細胞計數。比較試驗組和對照組入組時年齡、性別、血漿膽固醇水平、疾病嚴重程度是否存在差異。

1.3膳食干預兩組患者根據同樣標準(包括活動系數、應激系數)制定每日總能量攝入，按平衡膳食原則，為其提供每日各種食物，比較試驗組和對照組在總能量、宏量營養素方面的差異。試驗組給予額外補充膽固醇干預，每日補充膽固醇600 mg(由雞蛋黃提供)，對照組正常進食，不額外補充膽固醇。試驗干預10 d后，對試驗組和對照組患者再次進行疾病嚴重程度和營養狀況的評價，并對其各項指標的變化進行分析。

1.4疾病嚴重程度評價疾病嚴重程度依據SAPSⅡ進行評分。SAPSⅡ由兩部分組成：SAPSⅡ評分和院內預計病死率(PHM)計算。SAPSⅡ評分由17項變量〔生理學變量指標12項、年齡、住院類型及3種慢性疾病(獲得性免疫缺陷綜合征、轉移癌和血液惡性腫瘤)〕構成。評分越高表明疾病嚴重程度越重，預示臨床結局越差。

1.5SGA分級標準及質量控制SGA依據患者的病史和體征進行評估，主要包括8個方面：近2周內體質量變化、飲食攝入量、應激反應程度、皮下脂肪減少、肌肉消耗、踝部水腫、疾病及年齡。本研究SGA評定標準由不同資質的營養醫師討論決定，成員熟知SGA標準及評定方法。評定標準為：患者經歷過體質量丟失和肌肉消耗，但最近進食充足、體質量增加，分級為營養良好(記為A)；患者經歷中等體質量丟失，但攝食持續不足、體質量繼續下降，進行性功能障礙，并有中度應激疾病，分級為營養中等(記為B)；患者經歷嚴重的體質量丟失，營養攝入持續不足，進行性功能障礙和肌肉耗損，而且不受疾病應激狀態影響，分級為營養差(記為C)[4]。

1.6能量及產熱營養素供應標準基礎熱能消耗(BEE)(男)=66.47+13.75 W+5.00 H-6.76 A。BEE(女)=65.51+9.56 W+1.85 H-4.68 A。公式中W=體質量，H=身高，A=年齡。

受試者每日能量供應=BEE×活動系數×體溫系數×應激系數。活動系數：臥床1.2，下床少量活動1.25，正常活動1.3。體溫系數：38 ℃取1.1，39 ℃取1.2，40 ℃取1.3，41 ℃取1.4。應激系數(用以糾正不同疾病狀態下的基礎代謝率)，因本研究受試者均為肺部感染或肺炎患者，無手術、癌癥、腹膜炎、骨折、多發創傷、燒傷等患者，因此應激系數均為1。

蛋白質供給標準：均按1.0 g/kg理想體質量給予蛋白質，其中優質蛋白質占1/2。碳水化合物供給標準：占總能量的50%～60%，以復合碳水化合物為主。脂肪供給標準：占總能量30%以下。對照組每日進食雞蛋1個，試驗組在進食1個雞蛋基礎上再額外補充膽固醇600 mg。

1.7觀察指標界定標準根據本院檢驗科各項指標的參考范圍，本研究以總膽固醇<3.9 mmol/L定義為低血漿膽固醇水平。

2結果

2.1臨床資料比較對照組年齡(53.9±20.4)歲，試驗組年齡(55.1±19.8)歲，兩組年齡間差異無統計學意義(t=0.21，P=0.84)。對照組男12例、女12例，試驗組男13例、女10例，兩組性別間差異無統計學意義(χ2=0.81，P=0.39)。

干預前，兩組總膽固醇、體質指數、三頭肌皮褶厚度、清蛋白、前清蛋白、淋巴細胞計數、腫瘤壞死因子、血紅蛋白、超敏C反應蛋白、白介素1、白介素2、白介素6、白介素10及疾病嚴重程度比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。干預后，兩組總膽固醇、清蛋白、前清蛋白、超敏C反應蛋白、白介素6、疾病嚴重程度比較，差異均有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2每日能量及營養素攝入比較對照組和試驗組每日總能量及營養素攝入量比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表2)。

2.3營養狀況變化干預后，兩組營養狀況比較，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

±s)

Table2Comparisonofdailytotalenergyintakeandnutrientintakebetweenthetwogroups

組別例數總能量(kcal)碳水化合物(g)蛋白質(g)脂肪(g)對照組241770.4±281.2260.9±45.162.5±9.853.2±8.7試驗組231730.0±212.9253.0±30.660.8±5.853.1±9.6t值-0.537-0.681-0.678-0.048P值 0.594 0.500 0.501 0.962

表3干預后試驗組和對照組營養狀況比較(例)

Table 3Comparison of nutritional status between the two groups after intervention

組別例數A+BC對照組241311試驗組2319 4 χ2值4.372P值0.037

注：A為營養良好，B為營養中等，C為營養差

3討論

3.1低膽固醇血癥的不良影響前期調查已經發現，在住院患者中，低膽固醇血癥發生率較高，占調查人數的37.8%[1]；低血漿總膽固醇水平是一項評價住院患者營養缺乏性營養不良的敏感指標，其預測價值優于低清蛋白水平等傳統指標，能較早發現患者營養不良，及時干預可改善患者預后。低膽固醇血癥對疾病預后有不良影響，主要表現為病死率增加、住院時間延長、并發癥增多和再住院率增高等方面[2-3]；Giovannini等[5]研究發現，伴有膿毒血癥、肝功能衰竭和多臟器功能紊亂的外科患者血漿膽固醇水平降低；低膽固醇血癥患者患呼吸道疾病者明顯增多，分析原因主要與低膽固醇血癥患者免疫功能異常和肺泡表面活性物質合成減少[6]有關；Muldoon等[7]研究表明，低膽固醇血癥可引起患者免疫功能異常；Gordon等[2,8]研究發現，在很多嚴重疾病發病早期，血漿膽固醇水平會有顯著降低；有研究還發現，膽固醇代謝與抗炎和促炎細胞因子相關[9-15]；在危重癥患者中也發現低膽固醇血癥發生率很高，并且在預測病情進展、判斷預后方面具有重要意義[16]；研究還發現，老年患者低膽固醇血癥與感染互為因果，特別是持續低膽固醇血癥患者預后更差[17]。

人體內的膽固醇有兩個來源：從外界動物性食物中攝取的外源性膽固醇和體內組織(主要是肝臟和小腸)合成的內源性膽固醇[10]。一般情況下，體內的膽固醇含量處于動態平衡狀態。引起低膽固醇血癥的可能原因有：(1)疾病的嚴重程度。①機體患疾病尤其是嚴重疾病時，分解代謝亢進，能量消耗增加，機體消耗的能量大部分來自脂肪酸氧化，脂類分解明顯增加[18-19]；②細胞因子的作用：Bonville等[18]報道，血漿膽固醇水平下降與細胞因子(如白介素6、白介素10)水平升高有關；③體外實驗發現，當肝細胞暴露于腫瘤壞死因子和白介素6時脂蛋白合成降低[20]。(2)膽固醇攝入不足。疾病本身可以引起膽固醇合成障礙，此時外源性攝入對維持血漿膽固醇水平至關重要，當外源性膽固醇攝入也不足時就易發生低膽固醇血癥。

3.2補充膽固醇改善疾病嚴重程度的可能機制本研究中，試驗組在補充膽固醇10 d后，血漿膽固醇水平較對照組明顯升高，說明疾病的好轉會對膽固醇的消耗減少，使其水平略有上升，補充適量膽固醇就可以明顯改善低膽固醇水平狀態。同時對照組干預10 d后超敏C反應蛋白水平下降，試驗組下降程度較對照組更明顯，提示膽固醇的補充對疾病，尤其是肺部感染或肺炎等疾病的轉歸具有改善作用。本研究還對疾病嚴重程度的改善進行分析，發現試驗組疾病嚴重程度明顯降低，即補充膽固醇與改善疾病嚴重程度相關。

上述分析發現，補充適量膽固醇可以降低肺炎、肺部感染等疾病的嚴重程度，究其具體機制，可能與以下幾個方面有關：(1)維持肺臟彈性的表面活性物質主要是由膽固醇參與合成的，當低膽固醇血癥發生時，其肺臟彈性降低[5]，在補充膽固醇后，有效地改善了肺臟的彈性，肺部清除異物能力加強，從而降低了疾病的嚴重程度；(2)Bonville等[18]報道，血漿膽固醇水平下降與細胞因子(如白介素6、白介素10)水平有關；補充膽固醇后血漿膽固醇水平適當升高。本研究發現，促炎細胞因子白介素6在試驗組明顯下降，抗炎細胞因子白介素10在試驗組有上升趨勢，說明補充膽固醇后血漿膽固醇水平明顯升高，從而降低了疾病的嚴重程度；(3)試驗組營養狀況明顯改善，對于肺炎、肺部感染等疾病的好轉也是有益的。

3.3補充膽固醇對患者營養狀況的改善本研究試驗組在補充膽固醇后，體質指數無明顯變化，血漿清蛋白、前清蛋白水平明顯升高；而對照組干預10 d后，血漿清蛋白和前清蛋白水平與試驗組有明顯差異；而應用SGA對試驗組和對照組患者的營養狀況進行評價后發現，試驗組患者營養狀況好于對照組，說明補充膽固醇會改善患者營養狀況。

總之，適當補充膽固醇，升高血漿膽固醇水平，對于改善患者營養狀況，降低疾病嚴重程度，改善疾病預后有重要臨床意義。目前在臨床上并沒有充分認識到低膽固醇水平的危害，對于低膽固醇水平患者沒有常規補充膽固醇的治療方案；并且研究發現低膽固醇血癥多數發生在采用腸內營養或腸外營養支持的患者中(52%)[21]，而目前臨床上常用的腸內和腸外營養制劑中脂肪類型多為長鏈三酰甘油、中鏈三酰甘油、單酰甘油和甘油二酯，而不含或含少量的膽固醇，因此在長期應用腸內或腸外營養支持的危重癥患者中易發生外源性的膽固醇攝入不足，較易引發低膽固醇血癥。國內外尚沒有對低膽固醇血癥患者補充膽固醇來改善營養狀況和疾病嚴重程度的研究，因此沒有常規膽固醇補充劑量的標準，也沒有能較好地補充膽固醇的腸內、腸外營養制劑。本研究也僅是對補充膽固醇后營養狀況和疾病嚴重程度進行了研究，并沒有進行補充劑量的研究，需要在后續研究中具體制定針對不同血漿膽固醇水平補充膽固醇的最佳劑量，指導臨床應用。

作者貢獻：王佳進行試驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；洪忠新進行質量控制及審校；邵帥協助完成試驗。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：趙躍翠)

【關鍵詞】膽固醇,膳食；肺疾病；營養狀況；細胞因子類

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Effect of Cholesterol Supplement on the Nutritional Status and Disease Severity of Patients With Hypocholesterolemia and Pulmonary InfectionWANGJia,HONGZhong-xin,SHAOShuai.DepartmentofNutrition,BeijingFriendshipHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the effect of cholesterol supplement on improving nutritional status and disease severity of patients with hypocholesterolemia and pulmonary infection and the possible molecular biological mechanism.MethodsFrom January 2011 to December 2012,we selected 47 patients who were hospitalized and diagnosed with pulmonary infection in the Department of Internal Medicine of Beijing Friendship Hospital of Capital Medical University.At admission,patients with detected level of plasma total cholesterol(TC) lower than 3.9 mmol/L were diagnosed as hypocholesterolemia.Random number table method was employed to randomly divide patients into trial group(n=23) and control group(n=24).The two groups were given balanced diet with the same energy scale,and the trial group was also given 600 mg cholesterol supplement.After 10-day intervention,the changes of TC and other biochemical criteria,cytokines,nutritional status and disease severity of the two groups were observed.ResultsAfter 10-day intervention,the two groups were different in TC,plasma albumin,prealbumin,hs-CRP,IL-6 and disease severity were statistically significant(P<0.05).There was no significant difference in total energy and nutrient intake between the control group and the experimental group(P>0.05).After 10-day intervention,there was significant difference in nutritional status between the two groups(P<0.05).ConclusionThe proper supplement of cholesterol could increase the plasma cholesterol level and may improve the level of anti-inflammatory cytokine by reducing proinflammatory cytokines; it also significantly improve the levels of plasma albumin and prealbumin and thus improve the nutritional status of patients.

【Key words】Cholesterol,dietary；Lung diseases；Nutritional status；Cytokines

(收稿日期：2015-10-10；修回日期：2015-12-20)

【中圖分類號】R 153

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.05.019

通信作者：王佳，100050北京市，首都醫科大學附屬北京友誼醫院營養科；E-mail：wangjia830106@163.com

基金項目：北京友誼醫院院科研啟動基金支持(2010-31)
作者單位：100050北京市，首都醫科大學附屬北京友誼醫院營養科