樹突狀細胞在慢性阻塞性肺疾病發病中的作用

孫得勝，歐陽瑤

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·專題研究·

樹突狀細胞在慢性阻塞性肺疾病發病中的作用

孫得勝，歐陽瑤

【摘要】樹突狀細胞(DC)是目前已知的功能最強的抗原提呈細胞，被認為是啟動機體特異性免疫應答并對其加以調控和維持的中心環節，在腫瘤免疫、免疫排斥和抗感染免疫等方面發揮著極為重要的作用。近年來越來越多的研究顯示慢性阻塞性肺疾病有可能也是一種“自身免疫性疾病”，DC存在于慢性阻塞性肺疾病的病灶中，其數量和功能均發生了改變，相關的趨化因子及趨化因子受體也發生了變化，提示DC與慢性阻塞性肺疾病的發病機制有關。

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種可以防治的常見疾病，其特征為持續存在的氣流受限，氣流受限表現為進行性發展，伴有肺和氣道對有害氣體或顆粒所致的慢性炎性反應增加[1]。目前COPD的發病機制還不完全清楚，引起COPD發病的最主要危險因素被認為是吸煙，然而在吸煙者中只有一部分出現COPD的癥狀并發展為COPD患者。目前已有多種假說用于解釋其發病機制，如氧化與抗氧化失衡、基因多態性、蛋白酶和抗蛋白酶失衡等。有研究顯示，吸煙的COPD患者肺局部的病灶中存T淋巴細胞浸潤，外周血T淋巴細胞的功能和活化狀態均發生了明顯的變化，而肺組織中淋巴細胞的種類與數量也出現了明顯的變化。隨著這些發現越來越多地被證實，學者們一致認為吸煙引起的COPD發病與T淋巴細胞的參與有關。樹突狀細胞(dendritic cell，DC)是目前已知的唯一能激活初始型T淋巴細胞的抗原提呈細胞(antigen presenting cell，APC)，其最突出的功能特征是誘發特異性細胞免疫反應，這一過程是通過激活初始型T淋巴細胞活化增殖而實現的。近年來，DC與COPD發病機制間的關系已成為研究的熱點。

1DC概述

DC是體內最重要的專職APC，表達多種能識別外源性抗原的受體，從而監視黏膜上皮表面出現的危險信號，繼而捕獲、加工各類抗原并把它們提呈給初始型T淋巴細胞，從而刺激后者的增殖和活化，因此被認為是啟動機體特異性免疫應答并對其加以調控和維持的中心環節[2]。DC在腫瘤免疫、免疫排斥和抗感染免疫等方面發揮著極為重要的作用[3]。DC起源于多能造血干細胞，它們從骨髓進入到外周血，成為具備捕獲抗原并對其加工處理能力的未成熟DC(immature DC，iDC)，分布到全身各組織(除腦以外)，在抗原物質和炎性因子的刺激下，逐漸成熟，而其提呈抗原的能力也漸漸增強，伴隨著從外周的非淋巴組織漸漸遷移到淋巴組織這一過程，提呈抗原信息給初始型T淋巴細胞，進而激活T淋巴細胞，引發特異性免疫應答。在這一過程中，DC的遷移是DC發揮作用以及發育成熟的關鍵環節。在機體的呼吸系統中，DC廣泛分布在肺泡、支氣管、臟層胸膜以及氣管周圍相關淋巴組織和血管周圍。

DC可以產生多種細胞因子，促使T淋巴細胞增殖，誘導輔助性T細胞(Th細胞)向不同方向分化，使Th1/Th2平衡得到調節。B淋巴細胞所產生的免疫球蛋白的種類受到DC的調控，其對免疫球蛋白的分泌起著關鍵作用。同時，DC對B淋巴細胞的生長也發揮了重要作用。DC還可以誘導免疫耐受，在局部微環境的影響下發揮此功能。因此DC既是免疫反應的效應子，又是調節子，既可以介導體液免疫應答，也可以介導細胞免疫應答。

2吸煙對DC的影響

3DC的成熟與COPD

近幾年，關于DC與COPD的研究更多地深入到DC的成熟程度以及iDC與mDC在COPD發病過程中不同階段的不同作用。機體DC源于骨髓，隨血流進入全身，成為具有捕獲、處理抗原能力的iDC，分布到除腦以外的全身各處組織中。當有外界抗原入侵呼吸系統時，iDC攝取、吞噬入侵的抗原，并將其消化降解成含抗原決定簇的肽鏈，與細胞表面的主要組織相容性復合體(MHC)結合，這些攜帶抗原-MHC復合物的DC游走至支氣管肺泡周圍的引流淋巴結，把抗原提呈給淋巴結中的T淋巴細胞[23]。在攜帶抗原的DC向引流淋巴結遷移、歸巢的過程中，DC逐漸成熟，成熟過程中提呈抗原的能力逐漸增強，捕獲抗原的能力逐漸下降。Le Borgne等[24]實驗發現COPD組氣道與肺組織中iDC數目較對照組明顯升高。Tsoumakidou等[25]通過試驗證實COPD患者小氣道和肺泡mDC數目較健康對照組顯著減少。

4DC的趨化活動在COPD中的作用

Bracke等[19]通過使用暴露于卷煙煙霧而建立的小鼠COPD模型進行實驗，發現在CCR6基因缺乏的小鼠模型中，卷煙煙霧誘導的肺氣腫程度以及炎性反應比野生型小鼠明顯減輕，而CCL20是CCR6唯一的配體，故推測吸煙誘發的COPD病變的加重與CCR6和CCL20的相互作用有關。國內的兩項關于COPD患者的研究[21，27]也證實了這一點，研究結果顯示與健康對照組相比，COPD患者誘導痰中CCR6與CCL20的表達均上調，且與病情的嚴重程度明顯相關。而Demedts等[17]也發現COPD患者氣道iDC數量增加與CCL20在局部的增多有關，故推測趨化因子CCL20與趨化因子受體CCR6的相互作用也許是iDC在氣道聚集的一個可能的機制。

iDC攝取、吞噬入侵的抗原之后，在炎性遞質的作用下逐漸成熟，并向引流淋巴結遷移。CCR7是mDC完成抗原提呈從而激活初始T淋巴細胞的主要受體[23]，在DC的遷移、歸巢中起著關鍵作用。目前認為外周的DC均是通過淋巴組織趨化因子作用于CCR7這條途徑來實現向淋巴組織的遷移[28]。CCR7的配體CCL19和CCL21，高表達于淋巴結T細胞富集區的基質細胞[29]，CCR7在與CCL19和CCL21的作用下，引導DC遷移至淋巴結。Bratke等[30]研究發現與不吸煙者相比，吸煙者BALF中CCR7呈低表達，并且其表達程度與氣道受限的嚴重程度呈負相關。筆者近期進行的動物實驗也表明，COPD模型組大鼠BALF中CCR7的含量在COPD模型組明顯低于健康對照組。

5小結

COPD是一種以氣流受限為主要特征的臨床多發、常見的慢性疾病，已經成為引起廣泛關注的公共衛生問題。雖然近年來關于COPD發病機制的研究有了長足的進展，但許多問題仍未完全明了。免疫反應目前被認為可能是卷煙煙霧致COPD發病的重要機制之一。作為機體內唯一能激活初始型T淋巴細胞的抗原提呈細胞，DC是啟動特異性免疫應答并調節和維持免疫應答的關鍵環節。進一步研究探討DC在卷煙煙霧所致COPD中的作用，明確在疾病狀態下DC成熟狀態、功能與數量的變化，將有利于深入闡明COPD的發病機制，為預防和控制COPD的發生與發展提供新的思路，并為新藥開發和治療疾病提供新的靶點。

作者貢獻：孫得勝、歐陽瑤進行課題設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；歐陽瑤進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：賈萌萌)

【關鍵詞】樹突狀細胞；肺疾病，慢性阻塞性；抗原呈遞細胞

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Role of Dendritic Cells in the Pathogenesis of Chronic Obstructive Pulmonary DiseaseSUNDe-sheng，OUYANGYao.DepartmentofRespiratoryMedicine，AffiliatedHospitalofZunyiMedicalCollege，Zunyi563003，China

【Abstract】Dendritic cell(DC)has the most powerful function among all antigen presenting cells known by far and is considered to be the central link in the immune response to start body specificity and its regulation and maintenance.It plays a very important role in tumor immunity，immune rejection and anti infection immunity.In recent years，more and more studies have shown that chronic obstructive pulmonary disease may also be an autoimmune disease，and the number and function of DC in chronic obstructive pulmonary focus have changed，and the related chemokines and chemokine receptors have also changed.These all suggest that DC is related to the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease.

【Key words】Dendritic cell；Pulmonary disease，chronic obstructive；Antigen-presenting cells

(收稿日期：2015-09-24；修回日期：2015-11-23)

【中圖分類號】R 563.9

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.05.005

通信作者：歐陽瑤，563003貴州省遵義市，遵義醫學院附屬醫院呼吸一科；E-mail：ouyangyao116@sohu.com

基金項目：國家自然科學基金資助項目(81460008)
作者單位：563003貴州省遵義市，遵義醫學院附屬醫院呼吸一科(孫得勝，歐陽瑤)；華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院呼吸與危重癥醫學科(孫得勝)