Maoecrystal V的全合成研究進(jìn)展

楊　璐， 黃瑞磊， 王志松， 余聶芳

(中南大學(xué) 藥學(xué)院 分子設(shè)計(jì)與藥物發(fā)現(xiàn)研究所，湖南 長沙　410013)

?

·綜合評(píng)述·

Maoecrystal V的全合成研究進(jìn)展

楊璐， 黃瑞磊， 王志松， 余聶芳*

(中南大學(xué) 藥學(xué)院 分子設(shè)計(jì)與藥物發(fā)現(xiàn)研究所，湖南 長沙410013)

摘要：綜述了Maoecrystal V的4種全合成方法，并對(duì)其發(fā)展前景進(jìn)行了展望。參考文獻(xiàn)30篇。

關(guān)鍵詞：Maoecrystal V； 核心骨架； 全合成； 綜述

通信聯(lián)系人： 余聶芳，教授，博士生導(dǎo)師, E-mail: niefang_yu@126.com

Maoecrystal V(MV, Chart 1)是孫漢董院士從毛萼香茶菜中分離出的一種貝殼杉烷二萜[1]。MV的骨架結(jié)構(gòu)與含19個(gè)碳原子的6,7-seco-enf-貝殼杉烷二萜類似，具有并環(huán)，螺環(huán)，橋環(huán)，內(nèi)酯環(huán)，四氫呋喃環(huán)以及6個(gè)手性中心，其中2個(gè)為連續(xù)手性季碳。MV對(duì)HeLa細(xì)胞系具有較強(qiáng)的選擇性和細(xì)胞毒性(IC50=60 nM)[2]。

MV特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)和良好的生物活性受到有機(jī)化學(xué)家的密切關(guān)注，其全合成一直是有機(jī)合成的熱點(diǎn)之一。目前，已有4個(gè)課題組完成了MV的全合成[3-8]。構(gòu)建MV的核心骨架的關(guān)鍵步驟為在合適位點(diǎn)進(jìn)行Diels-Alder反應(yīng)。楊震教授課題組通過在C8, C9, C13, C14進(jìn)行分子內(nèi)Diels-Alder反應(yīng),首次完成了MV核心骨架全合成。Danishefsky課題組采用類似的方法成功構(gòu)建了MV的關(guān)鍵骨架，但后續(xù)官能團(tuán)轉(zhuǎn)換時(shí)步驟較多，合成路線較長，收率較低。Zakarian課題組通過在C9， C11， C12， C13進(jìn)行分子內(nèi)Diels-Alder反應(yīng)構(gòu)建MV的核心骨架，收率也較低。Thomson課題組在構(gòu)建骨架時(shí)改用C15和C16為位點(diǎn)進(jìn)行分子間Diels-Alder反應(yīng)，最終以相對(duì)較高的收率完成了MV的立體選擇性全合成。

Chart 1

本文圍繞4個(gè)課題組對(duì)MV的全合成工作做了綜述和評(píng)價(jià)，并對(duì)MV的進(jìn)一步研究做了展望。

1MV的合成

1.1楊震教授課題組的合成策略

楊震教授于2009年首先報(bào)道了MV核心骨架的合成方法[9],次年，報(bào)道了MV的全合成方法。即以2,2-二甲基-3-烯環(huán)己酮(1)為起始原料，經(jīng)三步反應(yīng)制得二環(huán)化合物(4)[10]； 4經(jīng)還原反應(yīng)制得5； 5與羧酸(6)在EDCI催化下發(fā)生酯化反應(yīng)后再通過重氮化反應(yīng)制得重氮化衍生物(7)； 7在Rh2(OAc)4催化下經(jīng)卡賓反應(yīng)得三環(huán)化合物(8)[11-12]； 8經(jīng)3步反應(yīng)得9； 9經(jīng)分子內(nèi)Diels-Alder反應(yīng)得含MV四環(huán)核心骨架的重要前體10； 10在C1經(jīng)過2步反應(yīng)實(shí)現(xiàn)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化得12； 12在C16繼續(xù)進(jìn)行官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)，最終合成了MV(Scheme 1)[13]。

Scheme 1

10的合成為該路線的關(guān)鍵步驟。MV的整個(gè)合成路線歷經(jīng)16步反應(yīng)，總收率2.6%[14]。該方法對(duì)MV類似物的全合成有重要的參考價(jià)值。Diels-Alder反應(yīng)也成為構(gòu)建MV核心骨架的關(guān)鍵步驟。在此基礎(chǔ)上，楊震課題組繼續(xù)進(jìn)行了MV的全合成研究。最終通過18步反應(yīng)完成了MV的全合成，總收率1.3%。合成方法與之前大同小異，雖收率有所降低，但對(duì)MV衍生物的合成及其構(gòu)效關(guān)系研究有重要意義[11]。近年來，楊震課題組又報(bào)道了MV的立體選擇性全合成，其基本方法也是沿襲上述思路，但是為了立體選擇性的合成目標(biāo)化合物，Semipinacol 重排反應(yīng)成為關(guān)鍵步驟，重要中間體5的ee值高達(dá)99%。利用Semipinacol 重排反應(yīng)合成(-)-MV的方法對(duì)該類化合物的立體選擇性合成有重要的參考價(jià)值[15]。

1.2Danishefsky教授課題組的合成策略

2012年，Danishefsky教授課題組報(bào)道了MV的全合成方法。該方法以14和15為起始原料，經(jīng)取代反應(yīng)合成16； 16經(jīng)兩步反應(yīng)進(jìn)行官能團(tuán)轉(zhuǎn)化得17； 17與18發(fā)生酯化反應(yīng)得中間體19[16]； 19發(fā)生分子內(nèi)Diels-Alder反應(yīng)，脫去硅醚保護(hù)基制得含四環(huán)核心骨架的20；通過選擇性氧化20的雙鍵制得環(huán)氧化合物(21)[17]； 21在MgI2作用下斷開環(huán)氧鍵，自由基脫碘和選擇性環(huán)氧化制得23； 23的C8羥基進(jìn)攻環(huán)氧鍵得24； 24的C5醚鍵異構(gòu)化得五環(huán)核心骨架化合物(25)； 25的C15依次經(jīng)MOM保護(hù)，環(huán)氧化,DMP氧化和堿性開環(huán)得α,β-不飽和酮(28)； 28在堿性條件下與苯硫酚發(fā)生Michael加成反應(yīng)后被NaBH4還原得29； 29被Raney-Ni還原脫去苯硫基，經(jīng)甲磺酰化反應(yīng)后在堿性條件下脫去OMs形成雙鍵，同時(shí)脫除乙酰基得醇(30)； 30在DMDO和BF3·OEt2作用下發(fā)生環(huán)氧化重排反應(yīng)得酮(31)，完成C5醚鍵的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)；31與Lombardo試劑反應(yīng)得32； 32發(fā)生Simmons-Smith環(huán)丙烷化反應(yīng)得33； 33在PCC作用下脫去MOM，兩個(gè)羥基氧化成二酮得.34；34在PTO2作用下催化氫化還原為諧二甲基化合物(35)； 35與Lombardo試劑發(fā)生選擇性烯化反應(yīng)得36； 36在酸作用下發(fā)生雙鍵重排得37； 37發(fā)生Saegusa氧化反應(yīng)得不飽和酮(38)； 38在TFDO作用下發(fā)生環(huán)氧化反應(yīng)得差向異構(gòu)體(39)； 39在BF3OEt2作用下發(fā)生重排反應(yīng)合成了MV(Scheme 2)[18]。

Scheme 2

Danishefsky教授課題組以分子內(nèi)Diels-Alder反應(yīng)為關(guān)鍵步驟構(gòu)筑了含MV基本骨架的20，然后對(duì)20進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾合成了MV。該方法由于有大量的異構(gòu)化和官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)，因此合成路線比較長(32步)[18]。雖然Danishefsky教授課題組的合成方法看似比較繁瑣，尤其是在構(gòu)建核心骨架的過程中涉及大量官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)，但該方法對(duì)MV的全合成仍有重要意義。

1.3Zakarian教授課題組的合成策略

Scheme 3

2013年，Zakarian教授課題組報(bào)道了MV的全合成研究。在此之前，Zakarian課題組已經(jīng)報(bào)道了MV核心骨架的合成[19]。Zakarian課題組以芝麻酚(40)為起始原料，與41反應(yīng)生成42[20]； 42依次經(jīng)傅克反應(yīng)和重氮化反應(yīng)得44； 44在Rh2(OAc)4催化下發(fā)生碳?xì)涔倌軋F(tuán)化反應(yīng)生成苯并呋喃類化合物(45)； 45依次發(fā)生烷基化反應(yīng)和酯基還原反應(yīng)得47；用甲基溴化鎂格式試劑進(jìn)攻47的胡椒基得48； 48在PhI(OCOCF3)2作用下發(fā)生氧化去芳構(gòu)化反應(yīng)后，在堿性條件下與CH2=CHSi(Me)2Cl發(fā)生硅酸化反應(yīng)制得Diels-Alder反應(yīng)前體化合物49；以BHT為阻聚劑，49發(fā)生分子內(nèi)Diels-Alder反應(yīng)制得到二環(huán)[2.2.2]辛烷骨架化合物50； 50在二碘化釤作用下脫除兩個(gè)乙氧基后再脫去硅醚得52[21]； 52通過官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)得53； 53在(Me3Si)3SiH/AIBN作用下發(fā)生自由基環(huán)化反應(yīng)得四環(huán)核心骨架化合物(54)； 54經(jīng)7步反應(yīng)得重要的二烯化合物(56)[22]； 56發(fā)生分子內(nèi)RCM反應(yīng)后用DMP氧化合成了MV(Scheme 3)[23]。

Zakarian課題組在合成MV時(shí)，首先構(gòu)建了MV的三環(huán)結(jié)構(gòu)，然后以金屬催化的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)，氧化去芳構(gòu)化反應(yīng)，分子內(nèi)Diels-Alder反應(yīng)和RCM反應(yīng)為主要方法，最終以1.5%的總收率完成了MV的全合成[23]。該方法雖仍以分子內(nèi)Diels-Alder反應(yīng)作為構(gòu)建核心骨架的關(guān)鍵方法，但又有所區(qū)別。即在合成的最后一步通過RCM反應(yīng)才完整構(gòu)建了環(huán)系。該方法的不足之處在于反應(yīng)步驟過長，總收率較低，但豐富了MV的全合成方法。2014年，Zakarian課題組報(bào)道了用銠催化的不對(duì)稱碳?xì)涔倌軋F(tuán)化反應(yīng)，經(jīng)26步反應(yīng)首次立體選擇性合成了(-)-MV，總收率0.21%[24]。

Scheme 4

1.4R J Thomson教授課題組的合成策略

2014年，R J Thomson教授課題組報(bào)道了基于MV核心骨架合成方法的(-)-MV立體選擇性全合成[25]。以57為起始原料，在DMAP作用下先與甲醛反應(yīng)，再發(fā)生Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)得58[26]； 58經(jīng)3步反應(yīng)后與59發(fā)生取代反應(yīng)得60； 60發(fā)生分子內(nèi)Heck反應(yīng)得三環(huán)化合物(61)； 61通過氧化去芳構(gòu)化得環(huán)氧化合物(62)； 62在Stryker催化條件下還原C13和C14間的雙鍵得63[27]； 63與LDA/TMSCl反應(yīng)得64； 64與硝基乙烯發(fā)生[4+2]Diels-Alder環(huán)合反應(yīng)得單一立體構(gòu)型的化合物(65)； 65通過還原硝基和羰基保護(hù)得66[28]； 66通過官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)先將C15的氨基轉(zhuǎn)化為羰基，然后經(jīng)乙烯基化反應(yīng)和Raney-Ni還原得69； 69通過選擇性氧化烯丙基位，將C1氧化為羰基得70； 70通過選擇性氧化惰性碳?xì)滏I合成了(-)-MV(Scheme 4)[29]。

R J Thomson教授課題組在立體選擇性合成(-)-MV的過程中，關(guān)鍵反應(yīng)步驟包括分子內(nèi)Heck反應(yīng)，不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng)，Diels-Alder環(huán)合反應(yīng)以及惰性碳?xì)滏I的氧化反應(yīng)。整個(gè)反應(yīng)步驟縮短至18步[30]。該方法的最大優(yōu)點(diǎn)是，前期就通過Sharpless不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng)確定了最終產(chǎn)物的單一構(gòu)型，并在成環(huán)時(shí)利用分子內(nèi)Heck反應(yīng)使核心骨架的構(gòu)筑簡單化。該反應(yīng)路線為類似手性天然產(chǎn)物的不對(duì)稱合成提供了借鑒。

2展望

隨著MV全合成方法研究的深入，合成步驟明顯縮短，收率不斷提高。但如何簡便有效地構(gòu)筑此類天然產(chǎn)物的碳骨架仍充滿挑戰(zhàn)。發(fā)展更多巧妙新穎、經(jīng)濟(jì)實(shí)用的合成路線，并以MV為先導(dǎo)化合物開發(fā)出新的藥物分子，是MV全合成研究下一步關(guān)注的重點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1]Li S, Wang J, Niu X M. Maoecrystal V,cytotoxic diterpenoid with a novel C19 skeleton from isodon eriocalyx (Dunn.) hara[J].Org Lett,2004,11,6(23):4327-4330.

[2]Zhang W B, Shao W B, Li F Z,etal. Asymmetric total synthesis of (-)-Maoecrystal V[J].Chem Asian J,2015,10(9):1874-1880.

[3]Baitinger I, Mayer P, Trauner D.Toward the total synthesis of maoecrystal V: establishment of contiguous quaternary stereocenters[J].Org Lett,2010,Dec 17;12(24):5656-5659.

[4]Krawczuk P J, Sch?ne N, Baran P S. A synthesis of the carbon skeleton of maoecrystal V[J].Org Lett，2009,11(21):4774-4776.

[5]Dong L, Deng L, Lim Y H,etal． Synthesis of an advanced maoecrystal V core structure[J].Chemistry-A European Journal,2011,17(21):5778-5781.

[6]Dong L, Deng L J, Lim Y H,etal. Synthesis of an advanced Maoecrystal V core structure[J].Chemistry-A European Journal,2011,17(21):5778-5781.

[7]Nicolaou K C， Dong L， Deng L J,etal． Synthesis of functionalized maoecrystal V core structures[J].Chemical Communications,2010,46(1):70-72.

[8]Carberry P， Viernes D R， Choi L B,etal． An unusual intramolecular Diels-Alder approach toward maoecrystal V[J].Tetrahedron Letters,2013,4:1734-1737.

[9]Gong J, Lin G, Li C C,etal. Synthetic study toward the total synthesis of maoecrystal V[J].Org Lett,2009,11(21):4770-4773.

[10]Krief A L, Jeanmart G. Isomerisation of 2,2-dimethyl dimedone to (d,l)cis-chrysanthemic acid[J].Tetrahedron Lett,2000,41:3871.

[11]Mller D J, Moody C. Synthetic applications of the O-H insertion reactions of carbenes and carbenoids derived from diazocarbonyl and related diazo compounds[J].Tetrahedron,1995,51:10811.

[12]Edwards M G, Kenworthy M N, Kitson R R,etal. The preparation ofα-alkylidene-γ-butyrolactones using a telescoped intramolecular michael/olefination (TIMO) sequence:Synthesis of (+)-paeonilactone B[J].Eur J Org Chem,2008：4769-4783

[13]Gong J, Lin G, Sun W,etal. Total synthesis of (±)-Maoecrystal V[J].J Am Chem Soc,2010,132(47):16745-16746

[14]Zhang W B, Lin G, Shao W B,etal. Total synthesis of Maoecrystal V[J].ChemAsian J,2015,10(4):903-909.

[15]Zhang W B, Shao W B, Li F Z,etal. Asymmetric total synthesis of (-)-Maoecrystal V[J].Chem Asian J,2015,10(9):1874-1880.

[16]Danishefsky S J, Morris J, Mullen G,etal. Toward the total synthesis of maoecrystal V:An intramolecular Diels-Alder route to the maoecrystal V[J].J Am Chem Soc,1982,104:7591-7599.

[17]Danishefsky S J, Harayama T, Singh R K. Use ofβ-phenylsulfinyl-α,β-unsaturated carbonyl dienophiles in Diels-Alder reactions[J].J Am Chem Soc,1979,101:7008-7012.

[18]Peng F, Danishefsky S J. Total synthesis of (±)-Maoecrystal V[J].J Am Chem Soc,2012,134(45):18860-18867

[19]Gu Z, Zakarian A. Studies toward the synthesis of Maoecrystal V[J].Org Lett,2011,13(5):1080-1082.

[20]J E Green, D M Bender, S Jackson,etal. Mitsunobu approach to the synthesis of optically activeα,α-disubstituted amino acids[J].Org Lett,2009,11(4):807-810.

[21]Davies K A, Wulff J E. Marrying iterative synthesis to cascading radical cyclization:6-endo/5-exo radical cascade across bis-vinyl ethers[J].Org Lett,2011,13:5552-5555.

[22]Imamoto, Takiyama T, Nakamura N K,etal. Reactions of carbonyl compounds with grignard reagents in the presence of cerium chloride[J].J Am Chem Soc,1989,111:4392-4398.

[23]Lu P, Gu Z, Zakarian A. Total synthesis of maoecrystal V:Early-stage C-H functionalization and lactone assembly by radical cyclization[J].J Am Chem Soc,2013,135(39):14552-14555.

[24]Lu P, Mailyan A, Gu Z,etal. A enantioselective synthesis of (-)-Maoecrystal V by enantiodetermining C-H functionalization[J].J Am Chem Soc,2014,136(51):17738-17749.

[25]Lazarski K, Hu D X, Stern C L,etal. A synthesis of the carbocyclic core of Maoecrystal V[J].Org Lett,2010,12(13):3010-3013.

[26]Nagasawa, Shimada T, Torihata N,etal. Enantioselective total synthesis of idesolide via NaHCO3-promoted dimerization[J].Tetrahedron 2010,66:4965-4969.

[27]Lipshutz B H, Keith J, Papa P,etal. Convenient,efficient method for conjugate reductions using catalytic quantities of Cu(I)[J].Tetrahedron Lett,1998,39:4627-4630.

[28]Nicolaou K C, Mathison C J N, Montagnon T. New reactions of IBX:Oxidation of nitrogen- and sulfur-containing substrates to afford useful synthetic intermediates[J].Angew Chem Int Ed,2003,42:4077-4082.

[29]Gutekunst W R, Baran P S. C-H functionalization logic in total synthesis[J].Chem Soc Rev,2011,40:1976-1991.

[30]Zheng C, Dubovyk I, Thomson R J. Enantioselective total synthesis of (-)-Maoecrystal V[J].J Am Chem Soc,2014,136(51):17750-17756.

Research Progress on Total Synthesis of Maoecrystal V

YANG Lu,HUANG Rui-lei,WANG Zhi-song,YU Nie-fang*

(School of Pharmacy, Institute of Molecular Design and Drug Discovery,

Central South University, Changsha 410013, China)

Abstract：Four total synthesis methods and the development of Maoecrystal V were reviewed and prospected with 30 references.

Keywords：Maoecrystal V; core structure; total synthesis; review

作者簡介：楊璐(1991-)，男，漢族，甘肅天水人，碩士研究生，主要從事抗癌藥物的研究。 E-mail: yaleyang12345@126.com

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81573297)

收稿日期：2015-11-01；

修訂日期：2015-12-15

中圖分類號(hào)：O625； O626

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.02.15369