通過改進的Codogan反應合成多取代β-咔啉

鐘　錚， 王新靈， 馮衛生， 楊懷霞， 張京玉， 孫德梅

(河南中醫學院 藥學院，河南 鄭州　450046)

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·研究簡報·

通過改進的Codogan反應合成多取代β-咔啉

鐘錚， 王新靈， 馮衛生， 楊懷霞， 張京玉， 孫德梅*

(河南中醫學院 藥學院，河南 鄭州450046)

摘要：以苯基硝基吡啶(2a~2e)為前體，三苯基膦為還原劑，DMAc為溶劑，通過改進的Cadogan反應合成了5個多取代β-咔啉(3a~3e)，其結構經1H NMR和HR-ESI-MS確證。在最優反應條件[2 4 mmol, PPh310 mmol, DMAc 5 mL, 于170 ℃反應16 h]下，3a~3e收率45%~85%。

關鍵詞：β-咔啉； 硝基吡啶； Codogan反應； 合成

通信聯系人： 孫德梅，高級實驗師， E-mail: sam_zhong@yeah.net

β-咔啉結構廣泛存在于天然產物和生物活性小分子中，具有許多重要的生理活性，如抗焦慮、抗癌、抗病毒等[1-4]。多取代β-咔啉類化合物的合成方法是以色氨酸為原料，經Pictet-Spengler反應，催化氧化或苯基哌啶二酮環合等反應先制得β-咔啉，再通過親電取代反應引入取代基[5-7]。Appukkuttan等[8]報道了一種以4-(2-硝基苯基)-吡啶為原料，亞磷酸三乙酯為還原劑，利用Codogan反應制備多取代β-咔啉的方法。該方法操作較簡便，但必須使用微波促進才能獲得較好的收率。

本課題組對文獻[8]方法進行改進，以取代4-苯基-3-硝基吡啶為原料，通過催化氫化和重氮化反應先制得苯基疊氮基吡啶，再利用疊氮化物熱分解反應合成了一系列多取代咔啉化合物[9]。改進后的方法實用性提高，但反應步驟增加，尤其是含鹵原子的硝基吡啶中間體在催化氫化反應中會發生嚴重的脫鹵副反應。

在此基礎上，本文以苯基硝基吡啶(2a~2e)為前體，三苯基膦為還原劑，DMAc為溶劑，通過改進的Cadogan反應合成了5個多取代β-咔啉(3a~3e, Scheme 1),其結構經1H NMR和HR-ESI-MS確證。在最優反應條件[2 4 mmol, PPh310 mmol, DMAc 5 mL,于170 ℃反應16 h]下，3a~3e收率45%~85%。

Scheme 1

1實驗部分

1.1儀器與試劑

TEMP-MELT型熔點儀(溫度未校正)；Bruker AMX-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3或DMSO-d6為溶劑，TMS為內標)；HP 5989A型質譜儀。

2a~2e按文獻[10]方法合成；其余所用試劑均為分析純或化學純。

1.2合成

(1) 3a~3e的合成(以3a為例)

氮氣保護下,在反應瓶中依次加入3-硝基-4-苯基吡啶(2a)800 mg(4 mmol),三苯基磷2.62 g(10 mmol)和DMAc 5 mL，攪拌使其溶解；于170 ℃反應16 h。冷卻至室溫，減壓濃縮，殘余物經硅膠柱層析[洗脫劑：V(二氯甲烷) ∶V(甲醇) ∶V(氨水)=20 ∶1.0 ∶0.2]純化得灰白色粉末3a 416 mg。

以2b~2e替代2a，用類似的方法合成灰白色粉末3b~3e。

3a： m.p.196~197 ℃(m.p.198 ℃[3]);1H NMRδ: 9.62~9.44(ws, 1H), 8.84(s, 1H), 8.32~8.35(d,J=5.4 Hz, 1H), 8.19~8.22(d,J=7.1 Hz, 1H), 8.11~8.14(d,J=8.7 Hz, 1H), 7.98~8.01(d,J=5.4 Hz, 1H), 7.12~7.18(m, 1H), 6.88~6.91(dd,J=8.7 Hz, 7.1 Hz, 1H); HR-ESI-MSm/z: Calcd for C11H9N2{[M+H]+}169.076 6, found 169.075 7。

3b： m.p.215~216 ℃;1H NMRδ: 9.66~9.49(ws, 1H), 8.84(s, 1H), 8.31~8.33(d,J=5.4 Hz, 1H), 8.11~8.14(d,J=8.7 Hz, 1H), 7.98~8.01(d,J=5.4 Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 6.88~6.91(d,J=8.7 Hz, 1H), 3.91(s, 3H); HR-ESI-MSm/z: Calcd for C12H11N2O{[M+H]+}199.087 1, found 199.086 5。

3c: m.p.250~251 ℃;1H NMRδ: 9.65~9.54(ws, 1H), 8.78(s, 1H), 8.28~8.30(d,J=3.9 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 7.96~7.98(d,J=3.9 Hz, 1H), 7.17(s, 1H), 3.93(s, 3H); HR-ESI-MSm/z: Calcd for C12H10N2OCl{[M+H]+}233.048 2, found 233.047 1。

3d: m.p.287~290 ℃(分解);1H NMRδ: 9.72~9.62(ws, 1H), 9.01(s, 1H), 8.45~9.47(d,J=4.8 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.16~8.18(d,J=4.8 Hz, 1H), 3.98(s, 1H); HR-ESI-MSm/z: Calcd for C12H10N2OCl2{[M+H]+}267.009 2, found 267.007 9。

3e: m.p.268~270℃(分解);1H NMRδ: 9.77~9.64(ws, 1H), 8.80(s, 1H), 8.41~8.44(d,J=5.1 Hz, 1H), 8.19~8.21(d,J=5.1 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.21(s, 1H); HR-ESI-MSm/z: Calcd for C11H7N2Cl2{[M+H]+}236.998 6, found 236.998 1。

2結果與討論

2.1合成

以3a的合成為例，研究了還原劑、溶劑、反應溫度、反應時間對3a收率的影響，結果見表1。

由表1可以看出，亞磷酸三乙酯和三丁基膦沸點較低，反應溫度只能達到150 ℃，收率較低(No.1， No.3)；三苯基膦反應活性較高，能在較高溫度下反應，收率最高(65%)。

在還原劑及其用量相同的情況下，通過比較溶劑可以看出(No.4~No.7),以DMAc為溶劑，收率高于DMF和二氯苯，說明沸點更高，極性較大的溶劑(DMAc)是最優溶劑。

由表1 還可以看出，反應時間過長(No.6)，還原劑用量過多(No.7)或過少(No.8)都會使收率降低。因此，最佳的反應條件為(No.9)，即2a 4 mmol, PPh310 mmol, DMAc 5 mL, 于170 ℃反應16 h。

表13a合成條件優化*

Table 1Optimization of synthesizing conditions of 3a

No.還原劑/用量a溶劑溫度/℃時間/h收率/%1P(OEt)3/40無15024502P(OPh)3/12o-DCBb18024443PBun3/12o-DCB15024464PPh3/12o-DCB18024655PPh3/12DMF15024416PPh3/12DMAc17024687PPh3/12DMAc17016728PPh3/8DMAc17016629PPh3/10DMAc1701672

*2a 4 mmol,其余反應條件同1.2；ammol;b鄰二氯苯

2.2底物擴展

在最佳反應條件下對底物進行擴展，結果見Scheme 1。由Scheme 1分析可見，底物中有斥電子取代基，收率較高，有吸電子基，收率較低。

參考文獻

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Synthesis of Polysubstitutedβ-Carboline by

Improved Cadogan Reaction

ZHONG Zheng,WANG Xin-ling,FENG Wei-sheng，

YANG Huai-xia,ZHANG Jing-yu，SUN De-mei*

(School of Pharmacy, Henan University of Traditional Chinese Medicine, Zhengzhou 450046, China)

Abstract：Five polysubstitutedβ-carbolines(3a~3e) were synthesized by improved Cadogan reaction, using phenylnitro pyridine(2a~2e) as precursors, P(Ph)3as reductant and DMAc as solvent. The structures were confirmed by1H NMR and HR-ESI-MS. The yields of 3a~3e were 45%~85%, under the optimized conditions[2 4 mmol, PPh310 mmol, DMAc 5 mL, reacted at 170 ℃ for 16 h], respectively.

Keywords：β-carboline; nitro pyridine； Cadogan reaction; synthesis

作者簡介：鐘錚(1980-)，男，漢族，河南新鄉人，博士，主要從事藥物合成與合成方法學的研究。

基金項目：河南中醫學院博士科研基金資助項目(BSJJ2010-28)

收稿日期：2015-09-25；

修訂日期：2015-12-10

中圖分類號：O625.15; O621.3

文獻標志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.02.15335