亨廷頓舞蹈病一家系報道

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亨廷頓舞蹈病一家系報道

王一楠1，李君2，吳杰2，鮑躍1，于滋潤1，南善姬2*

(1.吉林大學第二醫院 神經外一科，吉林 長春130041；2.吉林大學第二醫院 神經內科，吉林 長春130041)

1臨床資料

先證者(Ⅱ2)男性，63歲，因認知功能下降8年，四肢多動2年于2014年1月就診本院。患者8年前出現記憶力下降，不能勝任工作，后逐漸加重，并出現計算力下降、理解力降低，反應遲鈍。病程中有入睡困難、焦慮、暴躁易怒。2年前患者出現雙手扭動，并逐漸加重，發展為四肢舞蹈樣不自主扭動，并伴有飲水嗆咳、吞咽困難。神經系統查體：意識清楚，言語流利，記憶力、計算力、定向力均減退，反應遲鈍，軟腭上抬無力，咽反射減退。四肢可見舞蹈樣不自主運動。指鼻試驗、跟膝脛試驗欠穩準。全身感覺檢查正常。四肢腱反射正常，病理反射未引出。簡易智能精神狀態檢查量表(Mini-Mental state examination，MMSE)：10分(定向力6/10分，記憶力0/3分，注意力及計算力1/5分，回憶能力0/分，言語能力3/9分)。1年前行頭部CT示腦萎縮。該家系4代14例中有3例出現明顯的臨床表現。先證者的父親(Ⅰ2)約60余歲發病，肢體舞蹈樣不自主運動明顯，疾病后期不能下床行走，最終因肺部感染死亡。先證者同父異母的妹妹(Ⅱ4)約30歲發病，出現四肢舞蹈樣不自主動作，50歲死亡，病程20年。先證者的兒子(Ⅲ3)，40歲，出現記憶力下降1年，無肢體扭動。家系系譜圖見圖1。經患者及家屬同意，采集先證者和先證者兒子的外周抗凝血5 ml，進行IT15基因檢測，具體檢測方法見參考文獻[1]。檢測結果為：①先證者(Ⅱ2)IT15基因檢測顯示CAG重復拷貝數為19/45，確診為HD；②先證者的兒子(Ⅲ3)IT15基因檢測顯示CAG重復拷貝數為19/22，未達到基因診斷標準,見圖1。

圖1　亨廷頓舞蹈病家系系譜圖

2討論

亨廷頓舞蹈病(Huntington disease,HD)是一種最常見的慢性進展性遺傳性神經元變性疾病，遺傳方式為遲發型常染色體顯性遺傳。1872年George Huntington首次對HD進行了描述，并指出其具有遺傳性，并以他的名字命名該病，后逐漸被人們所認識并進行深入的研究。HD是由于位于染色體4p16.3的IT15(interesting transcript15)基因上CAG重復序列異常擴增編碼產生一種含有異常擴增的谷胺酰胺(poly-Q)致病蛋白所致，CAG重復拷貝數≤27個時為正常等位基因，個體正常；在27-35個時為可引起突變的等位基因，個體不會發病，但在減數分裂時不穩定，易發生擴展突變，使其后代患病，尤其是父系遺傳時；在36-39個時為不完全外顯的HD等位基因，個體可能發病也可能是攜帶者；≥40個時為完全外顯的等位基因，攜帶個體必然患病。CAG重復數與發病年齡呈負相關，即CAG重復數越多，HD典型癥狀出現的越早。CAG重復數也會影響疾病的進展，即CAG重復數越多，病情進展越快，同時研究還發現CAG重復數也影響著HD患者的臨床表現， CAG重復數最常見為40-50個，多在成人發病，患者臨床上可表現為經典的“三聯征”，而當CAG重復數大于50個時，多在青年發病，患者臨床上可無運動障礙而癲癇的發生率增加[2]。IT15基因在世代的遺傳過程中不穩定，可出現遺傳早現的特點，尤其是父系遺傳時，在由父親向后代傳遞時會出現CAG重復序列次數序列大幅度擴增的傾向，即子代CAG重復序列數較上一代增多，可導致致病基因的致病性進一步增強，即后代的發病年齡逐漸提前、病情逐代嚴重及總病程時間逐漸縮短。HD臨床上主要表現為運動障礙、精神癥狀及認知功能障礙“三聯征”，HD患者的精神癥狀及認知功能障礙多先于運動障礙出現[3]，運動障礙表現為舞蹈樣不自主運動，為HD特異性的臨床特征。本例家系的先證者(Ⅱ2)經基因檢測確診為HD，其首先表現為認知功能障礙：記憶力下降、計算力下降、理解力下降，并伴有精神障礙：焦慮、暴躁易怒，后逐漸出現運動障礙，與大部分研究報道一致，即HD患者認知功能障礙及精神癥狀多早于運動障礙出現。先證者的兒子(Ⅲ3)，40歲，僅出現記憶力下降，無精神癥狀，無肢體扭動，基因檢測未達到診斷標準，但有研究[4]報道1% HD患者IT15基因檢測顯示為陰性，故針對Ⅲ3應長期隨訪，觀察其癥狀發展。

參考文獻：

[1]張寶榮，殷鑫湞，夏昆,等.舞蹈病家系臨床、影像學特征及基因突變分析[J].中華神經科雜志,2005,38(11):686.

[2]Wexler NS,Lorimer J,Porter J,et al.Venezuelan kindreds reveal that genetic and environmental factors modulate Huntington’s disease age of onset[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2004,101(10):3498.

[3]Stout JC,Weaver M,Solomon AC,et al.Are cognitive changes progressive in prediagnostic HD[J].Ogn and Behav Neurol,2007,20(4):212.

[4]Cao GN,Bao XH,Lu HM,et al.Clinical characteristics of Hun-tington disease in two pedigrees and analysis of expanded CAG trinucleotide repeat[J].Beijing Da Xue Xue Bao,2011,439(2):163.

(收稿日期：2014-12-24)

文章編號：1007-4287(2016)01-0130-02

*通訊作者