局部復發直腸癌的診治現狀與展望*

晏建華 鄧亨怡 綜述 黃雄 審校

局部復發直腸癌的診治現狀與展望*

晏建華1,2鄧亨怡2綜述 黃雄3審校

(1.遵義醫學院， 貴州 遵義 563000；2.成都市第二人民醫院 普外一科， 四川 成都 610017；

3.成都市第六人民醫院 普外科， 四川 成都 610051)

直腸癌已成為威脅人類健康的主要疾病之一，且發病率在國內外均呈逐步上升趨勢，發病年齡亦趨向年輕化。隨著醫學進展和診療水平的逐步提高，其手術技術有了較大的進展，但直腸癌根治術后復發率仍較高，是影響患者生活質量、治療失敗并導致患者死亡的主要原因。直腸癌術后復發主要表現為局部復發，由于其診斷及治療的復雜性，一直是結直腸外科及腫瘤治療領域具有挑戰性的重大難題之一。因此，愈來愈受到關注及重視。本文就局部復發直腸癌的診治現狀與展望作一綜述。

局部復發；直腸癌；診治；現狀與展望

局部復發直腸癌(locally recurrent rectal cancer, LRRC)早期確診率低，臨床處理棘手，嚴重影響患者的生活質量及生存期。在其治療上還缺乏足夠的高級別循證醫學證據，故目前并沒有明確、統一的治療規范。在近數十年的研究中，一直是以改善患者生活質量，盡力提高手術的根治性切除(R0)水平為宗旨。近年隨著多學科診療模式的興起，局部復發直腸癌的治療效果較之以前有所改善。在尋求一條合理有效的綜合治療模式的道路中，多學科、多領域的探索便成為其研究的熱點；亦直接體現在直腸癌根治術后局部復發的診斷、治療、預后等方面。本文將LRRC當前的臨床診斷、治療及展望綜述如下。

1 局部復發的定義、特點及類型

1.1 定義 局部復發直腸癌是指直腸癌根治術后，在原發腫瘤術野范圍內發現與原發腫瘤病理性質相同的病變組織。

1.2 特點 據統計60%～80%的局部復發病例發生在術后2年以內， 絕大多數在術后8～22個月[1]。近年來研究報道，局部復發率在5%～15%[2-5]，5年總生存率僅為14.9%[6]。復發患者死亡風險是未復發的3.09倍[7]，未經治療的局部復發患者生存期一般為3.5～13個月[8]。復發部位為：吻合口及周圍組織，會陰部組織、盆腔臟器、區域淋巴結、骶前區、盆壁等。多數位于吻合口及附近組織，且是中低位直腸癌術后局部復發的主要形式。

1.3 類型 目前臨床最常用的分類方法是Leeds分類法[9]：根據復發病灶在盆腔內的累及范圍分為：①中央型，病變局限于盆腔內器官或結締組織，未累及骨性盆腔。②側壁型，病變累及盆腔側壁結構，包括坐骨大孔、穿過此處支配梨狀肌和臀部的坐骨神經。③ 骶側型，病變位于骶前間隙，與骶骨粘連或侵犯骶骨。④混合型，骶側型和側壁型混合復發。另外，亦有其它分型，分型方法亦大同小異。分型目的在于評估病情并制定合理的臨床處理對策。

2 影響局部復發的因素

2.1 腫瘤相關因素 腫瘤的位置、大小、浸潤深度，T/N 分期，腫瘤分化程度及是否伴有脈管浸潤等，已有較多的研究報道其在腫瘤復發方面的重要性。現已證實T /N 分期是術后復發轉移最有價值的獨立影響因素[10]。國內研究亦發現，術后病理分期Ⅲ、Ⅳ期的患者局部復發率明顯高于Ⅰ、Ⅱ期患者[11]。腫瘤生長方式亦可影響復發，外生型者復發率為非外生型的1/2[12,13]。 另外，腫瘤性腸梗阻或腫瘤穿孔可能造成患者營養狀況差、電解質紊亂、術后吻合口瘺、感染等并發癥，機體免疫功能低下；則可直接影響腫瘤的行為，促進腫瘤增殖、侵襲，同時腸腔脫落的癌細胞種植至腹腔，造成腫瘤的復發或轉移[14,15]。武雪亮等[16]研究認為：癌灶距肛緣距離、遠切緣長度、淋巴結轉移、病理類型、分化程度、術前腫瘤性腸梗阻、腫瘤穿孔、術后吻合口瘺均是直腸癌TME術后局部復發的獨立影響因素。

2.2 手術相關因素

2.2.1 手術方式的選擇 ①全直腸系膜切除術(total mesorectal excision，TME)的開展及普及大大降低了直腸癌的復發率[17]。②局部切除術未清掃淋巴結,復發率相對較高。在T1期的患者中也會有0～12%存在淋巴結轉移；不同T分期的患者局部復發率也不同，分別為T1期9.7%，T2期25%，T3期38%[18]。該術式現只能選擇T1期病例。③經腹會陰直腸癌聯合根治術 (abdominoperineal resection,APR)患者的局部復發率均較經腹直腸癌前切除術( anterior resection, A R ) 的患者要高，且預后較差，可能因APR手術主要針對低位腫瘤患者,術中能切除的腫瘤周圍軟組織較少，安全切除范圍相對不夠[19]。④柱狀APR切除術：多數學者認為患者取俯臥位時，可以切除腫瘤周圍更多組織,保證了環切范圍，亦降低了術中腸壁損傷、穿孔的機率,可使術后局部復發率下降。⑤腹腔鏡直腸癌手術短期療效及優勢已被一些隨機對照研究和薈萃分析證實，但遠期療效仍沒有最有力的詢證醫學證據支持。

2.2.2 手術的根治性 除完整切除腫瘤組織外，還在于區域淋巴結清掃的徹底性。結直腸癌的淋巴結轉移與其預后密切相關[20]。術中雖未見明顯的淋巴結侵犯，但區域淋巴結中仍有可能存在微小、隱匿的轉移癌灶。Herrera L等報道：約78%的受累淋巴結小于0.5cm，極易被忽略[21]。術后常規病理檢查亦難以發現已發生基因突變的微轉移[22]。故切除標本中獲取的淋巴結總數可以作為判斷結直腸癌患者預后的獨立指標,尤其在Ⅲ期患者評估方面[23,24]。

2.2.3 環周切緣的影響 環周切緣(circumferential resection margin, CRM)的概念由Quirke 等首次提出，且研究發現CRM陽性者局部復發率達85%，而陰性者僅為3%[25]。Wibe等亦認為CRM癌浸潤是直腸癌術后復發的重要因素之一[26]。當腫瘤位置較低，直徑較大，分期較晚及周圍浸潤較廣時，術中容易造成CRM陽性。張恒春等研究發現：腫瘤直徑≥5cm與<5cm時相較及Ⅲ期直腸癌與Ⅰ、Ⅱ期相較，CRM陽性率有顯著差異，且有統計學意義；并認為CRM 陽性是導致局部復發和預后不良的重要因素[27]。

2.2.4 手術者的技術水平 外科醫生的經驗、手術量及各種操作的熟練程度、規范性均是技術水平的體現。在病情的判斷、手術方式的選擇及術中不同情況的處理等方面發揮著重要作用，均不同程度的影響直腸癌術后復發及預后。

3 診斷

3.1 臨床癥狀 主要表現為復發腫瘤導致的壓迫、浸潤癥狀，如疼痛、盆腔及會陰部包塊、墜脹不適、便血及大便習慣改變等。不同手術方式后的局部復發，以及復發部位、侵犯范圍的不同，癥狀表現亦有所差異。AR術后患者主要出現便血、大便次數增多、里急后重，嚴重時可導致腸梗阻；而APR術后的患者可能以會陰部包塊及疼痛為主要表現。另外，復發癌灶侵犯輸尿管、膀胱、陰道可出現血尿、尿痛、排尿困難及陰道流血。若出現下肢水腫、坐骨神經痛，則為髂外血管、閉孔受浸潤表現；骶前區復發時出現腰骶部疼痛癥狀。故根據首次手術方式及患者癥狀，有助于判斷是否存在腫瘤復發及復發部位。

3.2 體征 主要體征為盆腔及會陰部腫塊。肛門指檢或陰道檢查可捫及會陰部、盆腔低位包塊大致形態，是否伴有觸痛；發現陰道或直腸內血跡或異常分泌物；同時對低位吻合患者可明確吻合口通暢情況等。

3.3 相關輔助檢查

3.3.1 生化指標檢測 ①血清癌胚抗原(CEA)水平：是判斷結直腸癌術后復發或轉移最有價值的指標。若患者術后隨訪CEA 水平升高意味著手術效果差，復發或轉移的可能性較大。楊光勇等認為：CEA術后升高要比臨床癥狀提前4～5個月, 可通過監測血清CEA 水平對大腸癌的復發進行早期干預[28]。②血清結腸癌特異性抗原-2(colon cancer specific antigen-2，CCSA-2)水平：有研究發現：結直腸癌患者術后CCSA-2含量較術前明顯降低，當出現復發轉移后含量再次升高[29]；且復發轉移者術前 CCSA-2 含量明顯高于未發生復發轉移的患者。提示CCSA-2可用于結直腸癌術后監測，有望成為判斷此類患者預后的生物標記物。另外有學者認為：胃癌抗原(CA72-4)對于監測大腸癌術后療效及是否復發有一定的意義，與CEA聯合檢測能更好地預測腫瘤的復發，有助于制定術后的治療策略[30]。目前關于多種腫瘤標志物聯合檢測在復發直腸癌診斷及療效評價方面的研究較少。

3.3.2 結、直腸鏡檢查 據NCCN指南推薦，Ⅰ-Ⅲ期接受成功治療(無手術殘留)的患者，術后1年左右行結腸鏡檢查(術前因梗阻未行檢查者應于術后3～6個月進行)；低位前切除及經肛局部切除的患者，應考慮每6個月一次的直腸鏡檢查明確吻合口是否復發，連續5年。當患者大便性狀改變(特別是大便帶血)或CEA水平持續升高，及時的結直腸鏡檢查是必要的，是早期診斷復發的重要手段。

3.3.3 病理組織學檢查 對可疑腫瘤復發組織進行病理學檢查是最直接的確診手段。根據復發部位的不同，可在內鏡，超聲或CT等影像學手段引導下，經直腸、陰道等途徑取組織活檢。CT 引導下穿刺適用度廣，組織活檢成功率最高[31]。對于少數病人，在腫瘤切除時，開腹手術明確診斷亦是有必要的。

3.3.4 直腸腔內超聲 若腫塊為直腸壁內復發或鄰近直腸，該檢查相對簡單易行，是較好的選擇；且可發現系膜淋巴結腫大，同時亦能在超聲引導下穿刺活檢，明確診斷。

3.3.5 CT 和 MRI 檢查 在直腸癌術后復發的診斷上，CT、MRI是重要的早期檢出手段。CT的敏感性和特異性分別可達70%和 85%[32]。MRI診斷的特異性和精確性優于CT，在鑒別良惡性包塊方面具有一定優勢；其軟組織分辨力高，診斷直腸癌局部復發及評估其可切除性具有較高價值[33]。DWI可以直觀的顯示直腸癌術后局部復發病變，其優勢在于可以更好的區分炎性病變和復發腫瘤，更容易發現位于腸壁和吻合口等部位的小病變，可以更全面檢測盆腔情況避免遺漏[34]。曹務騰等研究亦認為：DWI結合T2WI對結直腸癌腫瘤復發的診斷準確率可達89.33%，可提高小體積復發癌灶的診斷準確性；尤其在有無復發判斷方面優于單獨T2WI，可提高陰性預測值，評估纖維化組織中復發灶的可切除性[35]。

3.3.6 PET/CT 在局部病變的良惡性判斷及微小轉移灶的發現方面有其獨特的優勢。PET/CT在術后炎性瘢痕組織區域可能會出現假陽性，且因空間分辨率低，評估病變切除可能性的作用不大[36]。臨床主要用于：其它檢查不能確診，或需行創傷性較大的手術來根除局部復發病灶，而經 PET/CT 來排除潛在轉移從而避免過度手術[31]。PET/CT檢查費用昂貴不能作為常規選擇。

4 治療

4.1 手術治療 對于局部復發直腸癌，目前仍提倡以手術為主的綜合治療。局部復發直腸癌患者50%無遠處轉移，其中死亡患者仍有25%未發現有遠處轉移,故手術仍是部分患者可能獲得治愈的主要選擇[36]。

4.1.1 根治性切除 對于腫塊孤立，無需切除周圍臟器的患者可選擇該術式。如吻合口復發，直腸壁內、腔內復發，腸壁附近孤立腫塊可完整切除；在遠端直腸長度許可情況下仍可行Dixon術，術中仍需充分評估環切緣距離。否則，應行Mile′s術。APR術后的會陰復發，可行經會陰腫塊根治性切除術。

4.1.2 擴大根治性切除 若腫塊浸潤周圍臟器或盆壁，患者身體情況允許，在權衡利弊的情況下，應行擴大根治性切除。即切除腫塊同時行盆腔臟器切除術(PPE)；若盆腔臟器及盆壁被廣泛侵犯，則應行全盆腔臟器切除術(TPE)。TPE難度大、風險高、并發癥多、死亡率高，常需多專科參與，同時行盆底、會陰重建及大小便轉流術，故選擇應慎重；尤其在特殊類型的復發直腸癌患者，如腫瘤侵犯骶骨或大血管。但隨著手術技術的發展，某些禁忌癥已在逐步被打破。據文獻報道，后盆腔復發直腸癌經腹骶骨切除的并發癥發生率可達 61%，但根治性切除后5年存活率可達 34%[37]。Dozois等報道了9例局部復發直腸癌高位骶骨(S3以上)切除的患者，30天死亡率為0，中位總生存期為31個月,(2～39 個月)，最后所有死亡者均因轉移所致[38]。另外Abdelsattar等報道:12例復發性結直腸癌侵犯或包繞血管的患者，手術切除血管并重建,7例達到R0切除，術后4年總生存率55%,無病生存率45%[39]。故此類手術雖存在較大風險，但在改善患者近遠期療效方面仍是有利的。

4.1.3 姑息性切除 患者有廣泛的遠處轉移、不能耐受更大的手術創傷，局部復發腫瘤導致的癥狀較為突出而嚴重影響患者的生活；通過姑息性切除以緩解癥狀(如疼痛、梗阻、出血等)，并配合其他治療方式以達到改善患者生活質量的目的。

Bhangu A等針對1460名局部復發直腸癌患者的薈萃分析顯示：經腹會陰聯合切除者占35%，盆腔臟器切除23%，直腸前切除21%；其中R0切除比R1切除的患者平均生存期延長37.6個月，R1切除的患者比R2者延長13.3個月。故R0切除仍是此類患者獲得長期生存的保障[40]。

4.2 輔助治療 局部復發直腸癌再次手術根治性切除率很低，只有 20%～30%患者可能獲得治愈，5年生存率在 9%～39%[41]。患者無法再手術時，放化療便成為其最佳的選擇方案，以提高生活質量，延長生命。而對于存在手術機會的患者可視情況采取術前、術中及術后放化療，但目前仍推薦采用術前放化療。再次手術聯合放、化療的綜合治療模式較單純手術治療能明顯提高療效及治愈率[42]。以往未行放療的患者，可按原發直腸癌方案進行放化療。而曾接受放療的患者，再次放療應盡量減少正常組織受量，故三維適形/調強放療(3D-CRT/IMRT)在此方面優勢明顯。因其可提高靶區照射劑量，減少了正常組織受量；較常規放療明顯改善了不良反應發生率。聯合放化療較單純放、化療能明顯提高腫瘤局部控制率和改善患者生存期[43]。關于化療方案，目前集中在以氟尿嘧啶及其衍生物類和喹唑啉葉酸鹽類似物類為基礎的研究。Liu 等對以雷替曲塞為基礎和以5- Fu為基礎的化療方案治療晚期結直腸癌效果的薈萃分析顯示兩種方案在 OS、RR上均無顯著性差異[44]。國內王佳蕾等以TOMOX 、FOLFOX方案治療局部晚期或復發轉移性結直腸癌的研究顯示，TOMOX 組有效率、疾病控制率及中位無疾病進展時間均優于FOLFOX 組[45]。一般在放療結束后6～8周進行手術，以便放療對腫瘤的效應能完全發揮出來；如果無法接受術前放化療者，可以考慮在術后進行放化療[31]。術中放療應據手術根治性而定，主要用于切緣太近或陽性，目前國內僅極少數醫院可進行。經基因檢測，對于適合靶向藥物治療的患者，應用抗血管內皮生長因子單克隆抗體(如貝伐單抗)藥物或抗表皮生長因子受體單克隆抗體(如西妥昔單抗)藥物是必要的。

4.3 MDT綜合治療 經多學科參與評估、制定合理診療方案的模式，開創了腫瘤診療的新路徑，對不同復發直腸癌患者有更強的針對性；可明顯改善患者的生活質量，提高手術的R0切除率，控制再復發率。目前國內MDT尚處于起步階段。

4.4 中醫藥治療 隨著腫瘤研究的不斷深入，中醫藥在腫瘤治療中亦顯現出其特色的一面。楊曉霞等在化療配合中藥灌腸治療直腸癌術后患者的研究中顯示：中藥能降低直腸癌術后患者的復發轉移率,并且延長患者的生存期[46]。劉桂偉等對40例直腸癌術后局部復發患者的治療研究發現：口服中藥的同步放化療組較未服中藥的放化療組患者，NK細胞及輔助性T細胞水平明顯提高，抑制性T細胞的數量及功能降低，患者免疫功能明顯提高，大于Ⅱ級的毒副反應發生率明顯較低[47]。所以中醫藥在局部復發直腸癌治療方面值得進一步研究。

5 小結與展望

直腸癌根治術后的局部復發仍是臨床面臨的一大難題。但隨著診斷手段的發展及水平的提高，放化療的應用，外科手術方式的改進，全系膜直腸切除概念的普及，多學科診療模式的興起與推廣；針對這一難題的解決方案及其療效較之數十年前有了長足的進步。目前針對LRRC的研究已涉及到了多學科、多領域，并發展到了分子水平，且取得了一定的成果；但在某些方面仍存在爭議和不足，更值得廣大的科研及臨床工作者們不斷地去探究。

術后復發的預防是臨床工作者始終要思考的課題：①應充分認識MDT在腫瘤診治中的重要性，并促使其規范化推廣。②術者應重視操作的規范性。此均為降低復發的基本保障。如何提高局部復發直腸癌的早期確診率是研究的重點。該方面傾向于多腫瘤標志物聯合檢測并動態觀察及影像學檢查手段的研究，它們將直接影響術前評估及治療方案的制定。目前專門針對直腸癌術后復發的多腫瘤標志物聯合測定的研究不多，MRI不同序列在LRRC診斷方面的研究將成為研究的熱點。外科手術仍是提高存活率的唯一希望，但僅少數患者能通過手術治愈，獲得較好的生存期。現靶向藥物治療、消融治療、放化療、中醫藥治療及遠處轉移的多學科治療等亦是研究的熱點；它們在改善患者生活質量，延長生存期及提高部分患者的根治性切除率等方面意義重大。特別是在MDT指導下的個體化、規范化及多手段的聯合治療，將為局部復發直腸癌患者帶來福音。

腫瘤分子生物學方面的研究與疾病的預防、診斷、治療及療效觀測、預后評估息息相關；故該領域的研究進展必將帶動此類疾病整個診療水平的發展。

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Status and expectation of local recurrence of rectal cancer

YAN Jianhua1,2, DENG Hengyi2reviewingHUANG Xiong3checking

(1.ZunyiMedicalUniversity，Zunyi563000,Guizhong,China;2.TheFirstDepartmentofGeneralsurgery,ChengduSecondPeople′sHospital,Chengdu610017,China;3.DepartmentofGeneralSurgery，ChengduSixthPeople′sHospital,Chengdu610051,China)

Rectal cancer has become one of the main diseases threatening human health, and the incidence of both at home and abroad have been gradually rising trend, and the onset age also tend to be younger. Although the diagnostic level and surgical techniques have improved, the local recurrence rate after radical resection of rectal cancer is still high, and become the main cause of affect patients’ quality of life, treatment failure and death of patients. Local recurrence is the primary form of recurrence of rectal cancer after surgery, which always been one of the major challenging problem in the field of colorectal surgery and tumor therapy because of the complexity of its diagnosis and treatment, so more and more be concern and attention. This article reviews the present status and prospect of diagnosis and treatment about local recurrent rectal cancer.

Local recurrent；Rectal cancer；Diagnosis and treatment；Present status and prospect

四川省科技支撐計劃項目(2012SZ0194)

黃雄，教授，本刊編委，E-mail:huangxiong028@163.com

R657.1

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.02.044

2015-08-19； 編輯： 張文秀)