對前列腺增生病因的再認識*

王健 任海林

對前列腺增生病因的再認識*

王健 任海林

(青海大學附屬醫院泌尿外科， 青海 西寧 810001)

前列腺增生的病因有許多學說，但公認的只有兩點：老化和有功能的睪丸。目前針對雄激素在前列腺增生中的作用，從老化角度研究前列腺增生病因的報道較少。本文就其主流病因學說結合作者的研究成果對前列腺增生的病因做一述評。

前列腺增生；病因；老化

【Abstrac】 There were many doctrines about the etiologies of benign prostatic hyperplasia(BPH), but only these two doctrines were widely accepted: aging and functional testes. There were many studies on androgen in prostatic hyperplasia. So far, few papers that from aging standpoint to research the etiology of BPH. In this paper, we would combine the current mainstream etiology and our founding to review the etiologies of BPH.

執行編委簡介：王健，主任醫師、教授、碩士研究生導師。現任青海大學附屬醫院泌尿外科主任、青海大學醫學院外科學教研室主任。青海大學附屬醫院首席醫學專家。擔任中華醫學會泌尿外科學分會全國委員、中華醫學會泌尿外科學分會尿控及前列腺增生學組委員、中華醫學會青海泌尿外科學分會主任委員、中國醫師協會男科及生殖腫瘤學組全國委員。國家科技部國際科技合作計劃評價同行專家、青海省自然科學與工程技術學科帶頭人，中華泌尿外科雜志、臨床泌尿外科雜志、現代泌尿外科雜志、現代泌尿生殖腫瘤雜志、高原醫學雜志、西部醫學等雜志的編委，曾先后赴瑞典烏普薩拉大學醫院泌尿外科和德國肯普滕醫院泌尿外科留學深造。

良性前列腺增生癥(benign prostatic hyperplasia, BPH)是泌尿外科最常見的疾病。50歲以上男性中50%因BPH引發的下尿路癥狀[1]，且此后年齡每增加10歲其發病率升高約10%，到80歲時，約80%的男性患有BPH[2]。大樣本(12158例)的臨床研究發現BP H 自然病程中約0.4%～6.6%的患者會發生尿潴留, 然而結合考慮這些臨床實驗研究的隨訪時間、入選研究對象的差異等, 事實上尿潴留發生率遠高于此數據[3]。一項臨床前瞻性研究表明， 60歲以上男性未來20年內因 BPH發生尿潴留可能性高達 23%[4]。在某種程度上BPH是老年男性不可避免的疾患。在80歲左右男性中，約20%～30%的患者因BPH引發的下尿路癥狀需要手術治療[5]。BPH是一種進展性疾患，目前的治療措施尚不能阻止其病變的進展，只能延緩部分患者的進展，減少合并癥的發生和推遲外科干預的時間。隨著人口老齡化的加劇，我國大多數醫院因BPH入院的患者較30年前均有3倍以上的增加[6]。BPH在老年男性中高患病率所造成的家庭負擔和巨額醫療費用已不光是個體的問題，也成為亟待解決的公共衛生問題。但是目前對BPH發生發展的生物機制尚未完全清楚，對其發生的生物基礎尚缺乏深入細致的研究。對于如何防止和阻斷BPH的發生和發展，現在仍缺乏足夠的理論依據。因此，本文對BPH的主流病因學說并結合我們的研究做一述評。

1 雙氫睪酮學說

BPH的病因學說眾多，且互相都有爭論，但有兩大因素是公認的：老化和有功能的睪丸。現階段BPH主流的學說是雙氫睪酮(dihydrotestosterone，DHT)學說。雄激素最強的活性形式是經5α-還原酶催化生成的DHT，因為DHT與雄激素受體更具親和力、結合更穩定。目前為止，人類5a-還原酶具有3種同功酶：Ⅰ型5a-還原酶呈組織廣泛分布的特點，如肝臟和肌肉，在類固醇激素的代謝中以分解代謝作用為主；Ⅱ型5a-還原酶在雄激素靶組織中高表達，如前列腺和附睪，在類固醇激素的代謝中以合成代謝作用為主；Ⅲ型5a-還原酶分布較廣，在大部分組織中表達都高于Ⅰ型和Ⅱ型，尤以乳腺、皮膚和腦組織中表達明顯高于其他組織，在正常前列腺組織中表達也高于Ⅰ型和Ⅱ型，但BPH組織中Ⅱ型顯著高于其他兩種[7 ]。先天性5α-還原酶缺陷癥是一種罕見疾病，此病患者前列腺是不發育的。DHT學說受這些研究啟發，認為前列腺增生與前列腺組織中5α-還原酶催化生成的DHT密切相關，并因此開發出了5α-還原酶抑制劑用于治療前列腺增生。但是目前用于抗DHT治療的兩類5α-還原酶抑制劑并不能阻止前列腺增生的臨床進展，而且大規模的流行病學調查也發現血清低睪酮在BPH 患者中所占比重較大[8-10]。因此，這一學說有著較大的爭議，雙氫睪酮學說在許多地方有待商榷。

2 老化是被忽視的重要病因

當我們再次審視BPH 的兩大公認病因“老化和有功能的睪丸”時，我們發現關于老化與BPH的研究很少，但BPH恰恰就是老化性疾病，沒有老化就沒有BPH。有理由認為在老化因素作用下，前列腺局部微環境變化，導致了前列腺的第2次“發育”，但其關鍵的啟動因素有待進一步研究。老化的典型改變包括局部血管老化而繼發的損害，并由此導致局部缺血和低氧，研究已經證實低氧在一定條件下可以刺激增殖[11]。因此我們推測局部血管老化所致的低氧刺激可能就是前列腺增生的初始原因之一。低氧可以通過線粒體黃嘌呤氧化酶、吞噬細胞、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)等途徑產生大量活性氧(reactive oxygen species, ROS)[11]。研究發現在適度的ROS刺激下，細胞開始增殖并同時表達DNA修復因子和抗氧化酶[12]。盡管不同組織來源的細胞對ROS反應的濃度是不一致的，但共同的一點是：低濃度ROS刺激細胞生長，高濃度ROS則導致細胞凋亡或者死亡[11]。ROS在老化中的作用也是公認的，ROS 導致老化，老化也產生ROS[13-15]，我們因此推斷老化所致的前列腺局部低氧環境和ROS可能在BPH發生發展中起重要作用，老化因素對BPH發展中的作用不容忽視。

3 前列腺增生病因的再認識

Ghafar等在2002年就提出BPH可能是一種局部血管損害所致的缺血缺氧性疾病的假說[16]。此后，越來越多的證據支持這一假說，如通過低氧處理體外培養前列腺間質細胞后，發現有一些促生長因子，如VEGF、FGF-7、FGF-2、TGF-β、和IL- 8的表達上調，同時發現BPH組織中HIF明顯高表達[17]； Berger[18]等通過研究動脈粥樣硬化與BPH的關聯性后，認為動脈粥樣硬化所致的局部缺血性改變為BPH發病的高危因素；一項臨床試驗提示阿司匹林可有效地降低前列腺增生患者急性尿潴留的發生，也進一步驗證了BPH局部血管損害可導致局部血栓形成加重下尿路癥狀[19]；進一步研究也發現血管損害的高危因素，如年齡、高血壓、高血脂等也同時是BPH發病的高危因素[20]。Walsh等[21]發現低氧可增加正常前列腺上皮細胞對凋亡的抵抗，而凋亡減少也是BPH公認的病理生理變化之一[6]。我們通過研究低氧環境下前列腺基質細胞的變化，發現低氧可導致ROS升高，適度的ROS可以刺激前列腺基質細胞增殖，因此我們認為低氧環境和低氧刺激產生的活性氧在BPH的發生發展中可能起關鍵作用，提示改善局部缺氧狀態和抑制局部ROS可能是BPH治療的新方向[22]。

4 小結和展望

BPH是一種公認的老化性疾病，相關報道和我們的研究提示，老化所致的前列腺局部低氧環境和ROS可能在BPH發生發展中起重要作用。但BPH僅僅是引起下尿路癥狀(Lower Urinary Tract Symptoms,LUTS)的原因之一，LUTS是一個更加廣泛的問題，涉及膀胱老化等更為復雜的問題。膀胱老化也是BPH及LUTS治療中被忽視的一個重要因素，尤其將BPH和膀胱老化作為老年男性LUTS的一個整體病因進行研究，也是未來有價值的研究方向。

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The etiological recognition of benign prostatic hyperplasia

WANG Jian，REN Hailin

(DepartmentofUrology,TheAffiliatedHospitalofQinghaiUniversity,Xining810001,China)

BPH; Etiology; Aging

青海省自然科學基金(2012-Z-939Q)

R697+.32

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.02.003

2015-09-24； 編輯： 張文秀)