外陰營養不良的病因探討及中西醫結合治療進展

范紅偉，郝國榮，李清雪，白鳳樓

(河北省石家莊市第四醫院，河北 石家莊 050011)

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綜述

外陰營養不良的病因探討及中西醫結合治療進展

范紅偉，郝國榮，李清雪，白鳳樓

(河北省石家莊市第四醫院，河北 石家莊 050011)

[關鍵詞]外陰營養不良；病因；中西醫結合療法

外陰營養不良在不同時期有多種不同命名，如外陰白色病損、外陰白斑或外陰白色病變等，其主要的特征是女性外陰皮膚和黏膜組織發生色素改變和變性的一種疾病。外陰營養不良這一稱謂是由1975年國際外陰疾病研究協會(ISSVD)命名的。外陰營養不良按照病理類型分為3種：外陰鱗狀細胞增生型、硬化性苔蘚型和混合型。本病以外陰奇癢為主要癥狀，嚴重影響患者生活質量，晚期常伴有外陰瘢痕萎縮、陰道口狹窄、同房疼痛等，甚至癌變，此病發病機制至今尚不明確，雖治療措施較多，但治療效果欠佳。近些年眾多學者從不同角度探討外陰營養不良的病因，研究逐步深入到基因水平。下面對其病因研究進展及中西醫結合治療情況作一論述。

1病因研究

1.1細胞增殖與凋亡平衡失常機體為滿足生命活動的需要必須要求細胞增殖過程中組織與細胞的彼此協調，只有滿足此要求，機體結構和生理功能才能處于動態平衡中。如果增殖與凋亡平衡出現失常，相關疾病隨之而發生[1]。李廣太等[2]研究證實cyclinD1和P16是調節細胞增殖的重要因子，外陰營養不良的產生機制之一可能就是兩者間的平衡狀態被打破。另外，劉海莉等[3]研究發現P53基因蛋白在正常皮膚組織中無表達，而在外陰營養不良各型中均有表達。楊樹君等[4]研究發現fas/apol-1在外陰營養不良中呈陽性表達，Fas/FasL及其介導的細胞凋亡可能與外陰營養不良有關。

1.2表皮、真皮細胞及血管損傷近些年不少學者通過對外陰營養不良的超微結構的研究發現：在外陰營養不良患者普遍存在真皮微小血管痙攣，真皮與表皮交界模糊，基底細胞萎縮，血管內皮細胞漿內的粗面內質網擴張，高爾基體和線粒體變性，上述超微機構的改變直接導致了局部組織的微循環和膠原纖維生成障礙，從而進一步導致了表皮內細胞發生程度不同的病變。高建宏等[5]發現血管內皮生長因子和堿性成纖維細胞生長因子在外陰營養不良組織中表達降低，提示局部組織神經微血管功能障礙可能是外陰白色病變的相關因素。

1.3免疫功能異常研究發現，10%外陰硬化性苔蘚合并自身免疫性疾病，如甲狀腺功能疾病(甲亢、甲減)、糖尿病、白癜風等[6]。勾美圖[7]發現局部應用胎盤多肽通過增加細胞免疫功能，增強巨噬細胞活性，對治療外陰營養不良可取得良好療效。

1.4性激素受體的改變余春燕等[8]研究發現外陰營養不良患者體內性激素受體均有不同程度降低，包括：雌、孕激素受體(ER、PR)及雄激素受體(AR)。其中硬化性苔蘚患者體內性激素最低，為丙酸睪丸酮治療硬化性苔蘚提供了依據。Sider等[9]通過研究未產婦與經產婦外因硬化苔蘚發病的差異性，結果證實未產婦外陰硬化苔蘚發生危險性比經產婦低。Friedrich等[10]通過對比硬化性苔蘚患者與正常人血漿中二氫睪丸酮水平的差異，發現在硬化苔蘚患者血漿中二氫睪丸酮水平低于同齡的正常人，這一結果也適用于多產期和絕經期婦女，所以產次增多是導致外陰白色病變的危險因素。研究表明，正常人血中黃體生成素(LH)水平明顯高于外陰白色病變患者，這一機制可能與體內黃體酮激素在妊娠期間保持在較高水平，通過負反饋機制反饋性的抑制LH分泌有關。鄭艾等[11]通過對混合型、增生型外陰白色病變研究發現，病變組織中的孕激素受體含量明顯高于正常外陰組織，所以進一步可以推測出外陰白色病變與組織中的孕激素的變化有一定的關系，這一機制也正好解釋了產次增多導致患者體內孕激素升高，而增加了外陰白色病變的危險性。

1.5人表皮生長因子褚艷俠等[12]研究表明，外陰營養不良組織中人表皮生長因子(EGF)明顯高于正常人外陰組織，從而提示外陰營養不良發病可能與EGF含量升高及其功能失調有一定關系，通過進一步研究證實，EGF含量的變化可為外陰營養不良的預后提供重要信息。

1.6自由基損傷自由基產生以后可以直接對皮膚中的蛋白質、核酸、脂肪等生物大分子進行強氧化性損傷，從而破壞皮膚組織的生理結構，干擾正常的新陳代謝，從而導致外陰營養不良。中國醫科大學通過應用谷胱甘肽及SOD膏治療外陰營養不良取得了良好療效[13]，亦從另一個方面證明外陰營養不良的發生和自由基損傷有關。

1.7遺傳因素人組織相容性抗原HLA主要參與人類免疫應答遺傳的控制。有關報道表明，硬化苔蘚患者HLA-B40陽性率較高。近年研究發現，硬化苔蘚患者的HLA-DQ7呈陽性[6]。外陰白斑的發生不限年齡，在各個年齡段都可能出現，幼年期、青春期、更年期和老年期都有案例，但其中中老年者居多，對于那些幼年期就出現病癥的患者來說，很有可能就是因為基因遺傳造成的，而遺傳引起的外陰營養不良主要是以萎縮型為主的。

1.8其他因素如易緊張或易怒者、喜辣食者、產次增多等亦是外陰營養不良的主要危險因素。孟煒等[14]通過研究發現并提出腎上腺皮、髓質激素、甲狀腺激素、退黑激素、去甲腎上腺素等均具有減弱黑色素作用，從而使白斑擴大。精神緊張與焦慮會引起交感神經興奮，腎上腺皮質激素分泌增多，從而會加重外陰白斑的進展。辣食可刺激交感神經，引起腎上腺皮質激素分泌增多，其機制與緊張、焦慮者出現體內激素分泌變化情況相似。

1.9炎癥因素經?；缄幍姥谆蚰虻姥渍呤峭怅帬I養不良病變的危險因素。一般認為，炎癥與修復總是伴隨在外陰營養不良的疾病全過程。反復的炎癥、修復刺激，導致皮膚黏膜角質層增厚，同時，組織在炎性滲出及分泌物浸漬下會發發生水合作用，該水合作用會進一步導致外陰白色斑塊的生成。唐華等[15]經過10多年的臨床觀察發現，女陰炎性疾患與營養不良性疾病有顯著相關性，如伴有尿道炎或陰道炎的婦女，發生外陰白色病變的危險性比沒有尿道炎或陰道炎的患者分別增大11.02或6.74倍。

1.10中醫認識及分型外陰營養不良在祖國醫學中屬于“陰癢”“陰瘡”等范疇?！端貑枴そ饏T真言論》曰：“北方黑色，入通于腎，開竅于二陰，藏精于腎?！薄鹅`樞·經脈》曰：“足厥陰之脈，入毛中，環陰器?！薄端貑枴へ收摗吩唬骸扒瓣幷?，宗筋之所聚，太陰陽明之所合也?！惫录镜萚16]根據中醫證候鑒別診斷學、中醫癥狀鑒別診斷學，將本病分為4大證型:①肝腎陰虛證,癥見陰部刺癢，夜間為重，外陰萎縮，視物昏花，腰膝酸軟，眩暈耳鳴，咽干口燥，五心煩熱，顴紅盜汗，尿黃便干， 舌紅少苔或無苔，脈沉弦細數；②血虛風燥證,癥見外陰皮膚變白，干燥無光澤，有皺裂，面白無華，心悸失眠，肢體麻木，皮膚干澀粗糙，舌淡紅苔干，脈細或細數；③肝經濕熱證,癥見局部灼熱痛，帶下黃臭且多，陰部皮膚黏膜粗糙、皺裂，伴色素減退、紅腫而癢，抓破處流黃水，口苦脅痛，身困重，小便淋濁，舌苔黃膩，脈濡數或弦數；④腎陽虛證,癥見外陰皮膚變白，萎縮與增厚粗糙相間，形寒肢冷，面色晄白，小便頻數，余瀝不盡或小便不利帶下清稀，舌質淡胖而有齒痕，脈沉遲細弱。

2治療方法

外陰營養不良發病機制至今尚不明確，多年來臨床醫師為解除患者病痛，嘗試了各種治療方法，主要包括中西醫結合、內外同治等方法。中醫治療主要側重于辨證論治，病變臟腑多以肝、脾、腎為主。中醫外治法的治則主要體現在清熱除濕、祛風止癢，并配合針灸、穴位注射等治療方法。主要療法可概括為：物理聯合療法(超聲聚焦療法、微波聯合中藥、He-Ne激光療法、高壓氧療法)、藥物療法(西藥如激素、抗病毒、免疫調節劑，中藥如外用、內服、內外聯合，中西醫結合治療如中西藥聯合、內外聯用、藥針灸并用治療)、外科手術療法等。上述各種治法在外陰營養不良病變的治療中均取得了較滿意的療效，尤其是幾種療法的聯合應用，效果更佳。

2.1物理聯合療法

2.1.1外陰超聲聚焦治療外陰超聲治療的機制是利用超聲能量的化學、機械和熱效應沉積到病變組織處，從而改善局部微循環和神經末梢的營養狀況，通過上述作用對組織生長的微環境進行了改善，為組織細胞修復、再生創造了良好的條件[17]。我院采用硬膜外麻醉或靜脈全麻下，對患者病變區進行超聲聚焦治療(儀器選用的是海扶公司CZF-1型婦科超聲治療儀，治療選擇模式為連續直線掃描照射，頻率10.25 MHz，功率4.05 W，時間15～25 min)。此方法治療準確性高，安全、無創，通常治療1次，多數患者癥狀可緩解，但仍有復發風險，個別患者必要時需二次治療。

2.1.2微波聯合中藥治療微波照射可以利用其良好的組織穿透性及溫熱效應直接改善局部組織的微循環，促進組織及細胞的新陳代謝，從而提高細胞活性及增強其再生能力。徐秀文等[18]報道，微波聯合復方蛇脂軟膏治療外陰營養不良，治愈率可達86%。

2.1.3He-Ne激光聯合藥物治療He-Ne激光可以改善機體免疫系統功能，降低神經興奮性，從而改善局部微循環，促進血液流通，增強巨噬細胞功能而抗炎。在激光治療同時，局部輔以維生素E外涂，可起到滋潤、改善皮膚營養，促進局部組織修復，達到標本兼治的目的。沈石爛等[19]報道采用He-Ne激光進行局部照射(儀器選用HzNSO-2型激光器，波長632.8 nm，輸出功率30 mW，距離50 cm，光斑直徑10 cm，照射時間25 min)。，取得了良好的效果。

2.1.4高壓氧治療高壓氧治療該病主要通過以下四個方面發揮作用[20]：①改變血液中的儲氧方式， 改善局部的營養狀態，糾正蛋白質激素-抑素的水平，從根本上控制了外陰營養不良的發生;②提高血氧含量，改善微循環，減輕組織淤血狀態，從而緩解臨床癥狀;③促進上皮組織毛細血管及膠原纖維的生成與再生，從而加速局部損傷的修復;④使機體的免疫功能收到抑制，故可減輕變態反應對機體的進一步損傷。

2.2藥物療法

2.2.1激素治療膚輕松、氫化考的松等皮質激素類藥物的軟膏或霜劑對增生型女陰炎有效。國內外多數人對硬化苔癬型患者主張使用2%丙酸睪丸酮油膏。上述激素類藥物局部應用不僅止癢效果確切，在某些病變患者中還可以使患處皮膚恢復正常。雖然激素效果較佳，但是長時間局部應用后，也會出現局部皮膚變薄、萎縮等不良反應。因此，在臨床應用中，激素類藥物一旦起到止癢效果就應該逐漸減量，直至1周1次以最小量維持。幼女患本病者，隨著年齡的增長及體內激素水平的改變，到青春期時病情多可自行好轉或完全消失，因此其治療目的主要是止癢，可采用1%氫化考的松軟膏局部涂抹，如無效時，可短期使用丙睪油膏。病理類型為混合型者，常采用上述藥物混合或交替使用，但要預防激素不良反應。

糖皮質激素治療外因營養不良的作用原理主要是其可抑制結締組織增生及細胞內溶酶體釋放，從而保護組織免受損傷；還可以促進皮膚蛋白分解，使增厚的皮膚逐漸變薄，所以可用于治療局部瘙癢及抗炎性反應。Ayhan等[21]曾有286例外陰營養不良激素治療的報道，外陰鱗狀細胞增生型應用糖皮質激素治療，6個月有效率可達92.7%，應用丙酸睪丸酮治療硬化性苔蘚型，6個月有效率為87.5%。Mahmud等[22]調查研究發現，激素治療可以使病變的外陰營養不良組織向正常的組織轉歸，且持續用激素局部治療的病人無惡變的發生，所以應用糖皮質激素局部治療外陰營養不良是可靠的最佳方法，但長期應用激素仍不可避免的會導致真皮萎縮，這是需要加倍關注的嚴重副總用之一。

2.2.2抗病毒藥物治療Tkachuk[23]研究發現外陰營養不良與病毒感染有關，其報道的67例外陰營養不良病例，應用抗病毒藥物綜合治療，有效率達98%，效果滿意。

2.2.3免疫調節劑治療張小平等[24]通過觀察外陰營養不良患者治療前后的局部免疫復合物及相關酶學的變化發現，通過應用免疫抑制劑可以起到減輕免疫損傷、減輕炎癥反應、緩解營養障礙，從而改善該病的臨床癥狀、提高緩解率及治愈率。蔡知天等[25]用免疫制劑加中藥苦參提取液制成的復方制劑，方法采用在病變區皮下多點注射治療外陰營養不良患者，取得了良好的療效，總有效率100%。張居敏等[26]通過對比白介素-2局部封閉治療和局部涂復方氟米松軟膏治療外陰硬化性苔蘚2組患者的療效，結果顯示白細胞介素-2治療組患者72例，治愈率77.8%，有效率94.4%，明顯優于復方氟米松軟膏組。Assmann等[27]采用FKS 06局部用藥治療1名各種治療無效的硬化性苔蘚患者6周，最終患者癥狀和體征得到明顯改善，且并未出現皮膚真皮萎縮等嚴重副作用。饒寧蓮等[28]采用病變處皮內注射胎盤多肽的方法治療該病，發現治愈率(癥狀完全消失，組織恢復正常)可高達78.7%，有效率高達100%。胎盤多肽作用機制主要是通過提高組織細胞的免疫調節功能，增加局部血管、神經的營養，而發揮愈合潰瘍，恢復皮膚彈性，緩解患者癥狀的作用。

2.2.4外用中藥劉莉萍等[29]用祛斑止癢液和糖皮質激素對比研究發現，祛斑止癢液濕敷聯合紅外熱導治療外陰營養不良90例，其中治愈41例，顯效23例，有效18例，治愈率45.6%，總有效率90.0%，結果明顯優于激素治療組。祛斑止癢液組方：赤芍、苦參、牡丹皮、制香附、蛇床子、地膚子、防風、肉蓯蓉、木賊草、淫羊藿、雄黃、冰片。 中藥坐浴治療本病治則以活血祛瘀、清熱利濕、祛風止癢為主。關于外洗基本方劑，國內各大醫院結合自己的實際嘗試了多種方法，均取得了不錯的效果。有代表性的包括：南方武漢醫學院以清熱利濕為主的組方(野菊花、苦參、黃柏、白鮮皮)，北方山東醫學院活血祛瘀、祛風止癢為主的組方(川椒、紫草、仙靈脾、蛇床子、苦參、土茯苓、艾葉、荊芥、防己、黃柏)[30]。以上方劑可根據南北人群不同體質辨證論治的實際情況加用丹參、當歸、白蘚皮、補骨脂、莪術、三棱等熏洗外陰，每日2次，效果更佳。

2.2.5內服中藥祖國醫學對外陰營養不良的治療原則主要概括為補腎、活血、養血、祛濕和止癢。北京中醫藥大學治療硬化苔蘚型營養不良立方以養血補腎、活血止癢為主，組方：何首烏9 g，益母草15 g，女貞子、麥冬、覆盆子、元參、丹皮、旱蓮草各9 g，白鮮皮、丹參、黃芪各60 g，皂角刺、桃仁、赤芍、僵蛹、刺蒺藜各30 g，木香15 g，上藥研末煉蜜丸，每丸9 g，日服3丸；治療外陰萎縮立方以活血補腎、滋陰止癢為主，組方：女貞、枸杞、覆盆子、元參、桑葚、首烏、寸冬、免絲、丹皮、坤草每日1次；治療非典型增生立方以清熱祛濕為主：組方為：用半枝蓮、山豆根、白花蛇舌草、公英、雙花、草河車、白術等每日1劑治療。楊家林[31]從滋陰補腎、養血止癢立法，采用歸芍首烏左歸飲治療外陰營養不良64例，顯效率60.94%，總有效率95.31%。組方：淮山藥15 g、生地10 g、山茱萸10 g、白芍15 g、當歸10 g、茯苓10 g、首烏24 g、枸杞子10 g。服法：1劑藥水煎3次，日服3次，連服2 d，停藥1 d。1月服藥8劑，1個月為1個療程，一般治療3～6個療程。張麗梅[32]從滋補肝腎、養血止癢立法，選用左歸丸合二至丸加減，具體組方如下：菟絲子15 g、女貞子15 g、熟地30 g、山藥20 g、枸杞15 g、山茱萸15 g、牛膝15 g、鹿角膠15 g、旱蓮15 g。治療外陰營養不良患者11例，基本治愈7例(63.64%)，顯效3例(27.27%)，有效1例，總有效率100%。治療3個月后患者血清T淋巴細胞亞群檢測CD4/CD8的比值，趨于正常人體的比值，水平較治療前顯著增高(P<0.01)。

2.2.6內服、外用聯合用藥張文英等[33]采用內服、外洗、外涂等聯合用藥的方法，連續治療外陰營養不良50例3個月(病理分型：增生型10例，萎縮型12例，混合型28例)，(臨床效果：痊愈29例，顯效13例，有效8例，總有效率100%)。內服中藥組方如下：當歸15 g、黃芪30 g、熟地黃15 g、白芍藥20 g、山茱萸肉20 g、白蒺藜10 g、玄參10 g、何首烏10 g、蛇床子10 g、蟬蛻10 g等；外洗中藥組方如下：蛇床子15 g、地膚子15 g、白鮮皮15 g、苦參15 g、蟬蛻15 g；外加2%丙酸睪酮軟膏外涂患處。張艷等[34]采用內服祛白沖劑，外用祛白洗劑坐浴，外涂消白靈膏，治療外陰營養不良患者160例，有效率94.38%，明顯優于單純予0.05%氯倍他索軟膏外涂治療鱗狀細胞增生型、單純予0．5%丙酸睪酮魚肝油膏外涂治療硬化苔蘚型、單純予0.025%膚輕松軟膏及2%丙酸酮軟膏交替外涂治療混合型三組患者。

2.2.7中西藥聯合治療馬新方等[35]采用激素聯合補益肝腎，滋陰止癢的方劑治療30例外陰營養不良辨證為肝腎虧虛型，其中痊愈1例，有效12例，顯效8例，總有效率100%。中藥組方：覆盆子12 g、女貞子12 g、枸杞子l 2 g、菟絲子12 g、麥冬12 g、玄參12 g、益母草15 g、丹皮9 g、桑葚子15 g、首烏15 g。癢甚加白蒺藜12 g；夜寐欠安加合歡皮、首烏藤各15 g；外陰灼痛者加黃柏、知母；局部潰爛者加白芨、土茯苓，帶下量多者加薏仁、蒼術；外用黃體酮20 mg、丙酸睪酮25 mg、普羅雌烯乳膏15 g、地塞米松磷酸鈉5 mg混勻后的藥膏涂抹患處。張榮華[36]治療外陰營養不良患者102例，治愈97例，有效5例，總有效率100%。方法如下：增生型外陰營養不良者予1%氫化可的松軟膏外涂；硬化苔蘚型予魚肝油軟膏外用；混合型不用外用藥物。所有患者均口服維生素C片、維生素AD及復合維生素B，同時配合中藥治療，選擇口服及熏洗中藥?？诜絼撼嗌?、生地、知母、當歸、黃芪、木香、黨參、澤瀉、黃柏、射干、桂枝、麥冬、珍珠母、甘草。熏洗方劑：白礬、苦參、地膚子、覆盆子、鹿銜草、地錦草、莪術等。

2.2.8外用中藥聯合針灸治療實踐證明針灸輔以外用中藥聯合治療，比中藥口服簡單，易接受，不用考慮口服中藥的內科合并癥如糖尿病、胃腸疾患等。肝腎陰虛型可選用四物湯合滋補肝腎之品，組方：當歸12 g，赤白芍、生熟地、女貞子、旱蓮草、柏子仁、黑桑樁、炒白蒺藜各15 g，川芍、何首烏各10 g全蝎3 g。劉娟等[37]對40例患外陰硬萎性苔蘚的患者進行針刺聯合中藥熏洗治療本病，治療有效率達100%。針刺取穴如下：主穴陰阜、橫骨、曲骨、阿是穴，配穴三陰交、陰陵泉、血海、太沖、會陰、中極、陰廉、下骼、蠡溝等。中藥熏洗方如下：土茯苓、蛇床子、苦參、紫花地丁、野菊花、魚腥草、清薇花、淫羊藿、細辛、鹿晗草、川柏、白芷、生蒲黃、防風。

2.3手術療法近些年隨著人們生活水平提高，對疾病認知程度的改變，人們越來越注重手術并發癥影響的術后生活質量，所以大家一味追求手術范圍的縮小及微創治療，筆者臨床觀察發現對外陰營養不良的治療只要切除病變部位足矣，但術后仍有復發風險，所以只有當外陰病理提示細胞異型性才考慮手術治療。

3小結

外陰營養不良是外陰的一種慢性損傷性疾病，給患病女性帶來了巨大的精神及軀體痛苦，更甚者以至于影響到家庭和社會的和諧。發病機制雖至今并未明確，但可能是多種因素共同作用的結果。超聲聚焦療法、微波聯合中藥、He-Ne激光療法、高壓氧療法、激素、抗病毒、免疫調節劑、外用、內服、內外聯合應用中藥、中西藥聯合、內外聯用、藥針灸并用治療、外科手術療法等仍廣泛應用于臨床，上述療法均有較好的效果。手術治療這種有創操作不應作為首選，應依據患者的病情、經濟狀況、隨訪條件，為患者提供經濟、可靠、且容易接受的最佳治療方法。在上述治療方法中，中西醫結合治療聯合物理療法具有價格低廉、依從性好、療效顯著、復發及癌變率低的優勢，能有效地解除患者的痛苦，值得廣泛推廣。但是，目前中西醫結合治療尚缺乏系統性及深入性研究，中西醫結合工作者對本病的病因、病機以及療效評價，尚未形成全國統一的規范標準。因此，廣大醫務工作者需要更加深入的研究，通過大量實驗數據支持闡明該病的發病原因，為優化治療方案及研制出更加有效的新的劑型而努力。

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[通信作者]白鳳樓，E-mail:fhwgg001@126.com

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.23.039

[中圖分類號]R711

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)23-2615-05

[收稿日期]2016-04-25