外源性胰島素對2型糖尿病內皮功能影響的研究進展

趙永梅，李敬華，李　賀

(武警后勤學院附屬醫院，天津 300162)

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綜述

外源性胰島素對2型糖尿病內皮功能影響的研究進展

趙永梅，李敬華，李賀

(武警后勤學院附屬醫院，天津 300162)

[關鍵詞]糖尿?。灰葝u素；高胰島素血癥；內皮功能

糖尿病是常見病、多發病，是嚴重威脅人類健康的世界性公共性問題。根據國際糖尿病聯盟(IDF)統計，2011年全球糖尿病患者為3.7億，預計到2030年糖尿病人數將達到6億[1]。目前，中國糖尿病患病人群已達到1.427億，其中2型糖尿病(T2DM)患者占90%以上，預計中國糖尿病人數在未來20年都將高居全球榜首。冠心病是導致糖尿病死亡的主要原因，而目前有學者指出動脈粥樣硬化的發生及發展與高胰島素血癥密切相關。高胰島素血癥不僅與高血壓、高血脂、冠心病相關，而且也是引起糖尿病血管病變及死亡的主要危險因素之一。

T2DM發病的病理基礎是胰島素抵抗與胰島B細胞分泌功能缺陷。在T2DM的早期階段，人體胰島素敏感性低于正常水平，為胰島素抵抗(IR)，此時，機體在胰島素抵抗狀態下，為了使人體血糖水平維持在正常范圍，機體代償性分泌大量胰島素，使體內胰島素水平高于正常范圍，導致高胰島素血癥(hyperinsulinemia,HIS)，即內源性高胰島素血癥。HIS不僅在肥胖、高血脂、高血糖等代謝相關疾病的發病機制中起重要作用，還直接參與了AS的形成，從而增加了心、腦血管疾病的發生風險[2-3]。隨著糖尿病病程的不斷延長，胰島B細胞功能的下降,內源性胰島素分泌減少,口服降糖藥物已不能滿足患者降糖需要，越來越多的糖尿病患者更傾向于使用胰島素降低血糖。研究發現，外源性胰島素在改善胰島素抵抗狀態及胰島B細胞功能，改善內皮氧化應激對血管的損傷同時[4]，患者可出現血漿胰島素水平的升高，而C-肽水平并不高，即外源性HIS，尤以使用胰島素劑量偏大者更為常見。有研究指出，外源性HIS是心血管的獨立預測因素，患者血清胰島素水平越高，動脈粥樣硬化的風險就越大[5]。目前，國內外學者對于內源性HIS的研究頗多，而對于外源性HIS研究較少，因此本文將對外源性HIS研究現狀及進展進行綜述。

1外源性HIS與動脈硬化的關系

目前，流行病學及臨床資料顯示HIS與AS發生率成正相關，是高血脂、高血壓、糖尿病血管病變及心腦血管疾病發生的潛在危險因素。臨床觀察和研究中發現，長期接受胰島素治療的T2DM患者頸動脈內膜中層厚度與對照組相比明顯變厚，其內膜下泡沫細胞的數量也明顯增多，可出現動脈斑塊[6-7]。目前對于HIS促進AS的發生機制尚不完全清楚，可能在HIS情況下通過促進體內炎癥、脂質代謝、血管平滑肌增殖等來增加動脈粥樣硬化的風險[8]。

2HIS促進AS發生的可能機制

2.1外源性HIS對血管內皮細胞的影響

2.1.1NO對血管內皮細胞影響內皮細胞功能障礙及內皮細胞受損是心、腦血管及糖尿病血管病變發生的病理基礎，是形成動脈粥樣硬化的早期表現。在健康人體中血管內皮管壁表面覆蓋的內皮細胞是保護血管的一道屏障，其可以激活、釋放許多血管活性物質，如一氧化氮(NO)、內皮素(ET-1)、內皮依賴性血管收縮因子(EDCF)等。這些活性物質在維持血管張力、抑制血小板聚集、人體凝血纖溶系統平衡、降低內皮通透性及抑制血管平滑肌細胞的增生等多方面發揮重要作用[9]。內皮細胞無法釋放具有血管舒張功能的NO是內皮細胞發生障礙的主要特點[10]。因此，內皮細胞NO的減少可能導致各種血管病變。而NO產生是受瓜氨酸-NO循環影響的，它是由3種酶所組成：精氨基琥珀酸合酶(AS)，精氨琥珀酸裂解酶(AL)，一氧化氮合酶(eNOS)。在相關研究中，生理性調節內皮NO的產生需要精氨酸循環作用[11]。目前已有文獻報道，胰島素可以作用于eNOS基因，從而影響其表達，使NO合成減少，誘發血管內皮細胞炎癥，從而影響血管內皮功能[12]。

2.1.2IR對血管內皮細胞的影響IR也已經被公認為是血管病變的獨立危險因素[13]。T2DM患者在胰島素抵抗狀態下，磷脂酰肌醇激酶信號通路、絲裂原活化蛋白激酶信號通路、單磷酸腺苷活化蛋白激酶信號通路、高糖毒性均可通過多種機制導致血管內皮細胞損傷，最終導致動脈粥樣硬化的發生[14-15]。梅詢等[16]觀察了一組注射胰島素的T2DM血漿胰島素水平，與對照組相比，注射組胰島素水平明顯偏高。因此減少胰島素抵抗，解除高胰島素血癥狀態，對于改善胰島素代謝，避免HIS發生及降低T2DM并發生癥風險意義重大。

2.2外源性HIS對血管炎癥的影響AS是一種典型的慢性炎癥反應，其發生發展是由于動脈管壁局部炎癥平衡失調導致的，表現為各種炎癥因子的過度表達及炎癥細胞的活化。內皮功能發生紊亂時，除了eNOS催化血管內皮產生NO生成減少以外，血管內各種炎癥因子表達增加，如可溶性細胞間黏附因子1(sICAM-1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、轉錄因子NF-κB、C-反應蛋白等。sICAM-1是免疫球蛋白超級家族的一種，主要介導內皮細胞、單核細胞及中性粒細胞黏附。在炎癥因子的刺激下，可以增加sICAM1的表達。而sICAM-1水平增高，不僅能誘導微血管收縮，造成該系統阻塞，誘發組織缺血及其損傷，而且可以使黏附于內皮細胞上的炎癥因子相互激活，產生并釋放血管活性物質，導致內皮損傷，引發血管病變。因此sICAM-1可以作為內皮細胞損傷的預測因子。近年來有研究指出，外源性胰島素在一定條件下可以刺激內皮細胞sICAM-1增多，通過介導白細胞貼壁、滾動、黏附，從而促進組織、細胞炎癥反應發生，參與AS發生與發展[17]。目前有國內學者通過復制外源性HIS動物模型，發現外源性HIS可以使sICAM-1水平增加，促進單核細胞與內皮細胞間的黏附，進而使其浸進入內皮細胞間隙，促進AS形成[18]。TNF-α是一種單核因子，主要是由巨噬細胞產生，對內皮細胞的直接毒性可以引起炎癥反應，損傷血管內皮。外源性HIS可以增加TNF-α對血管的炎癥反應，并且TNF-α能促進NF-κb轉位，進而通過一系列的炎癥反應增加AS的風險。而活化的NF-κb可以誘導細胞因子、生長因子等多種物質表達，通過一系列炎癥機制，參與AS發生[19]。Madonn等[20]將臍靜脈內皮細胞分別置于不同濃度的胰島素中培養，發現在濃度較高胰島素中培養其能增強TNF-α等炎癥因子的有害作用，進而損傷血管。CRP的功能能通過調節轉錄因子核因子κB介導的炎性反應從而影響內皮功能[21]。王賀元等[22]研究證實，CRP可誘導TNF-α釋放并激活核因子kb從而引起多種炎癥相關基因的表達和炎性遞質的釋放，進而激活血管內皮細胞引起血管內皮功能紊亂，引起AS。

2.3外源性HIS對血管平滑肌增殖的影響血管平滑肌細胞是構成血管壁組織結構及維持血管張力的主要成分之一，其結構或功能的改變是導致動脈粥樣硬化、高血壓及多種心血管疾病的病理基礎。而胰島素作為一種促細胞生長因子，可以刺激血管平滑肌細胞增殖，促進脂肪組織脂肪的合成作用[23]。丁怡等[24]取健康成年大鼠主動脈，采用一定方法培養血管平滑肌細胞，再放入加有胰島素的培養基培養一段時間，與對照組相比，胰島素組中血管平滑肌細胞數目顯著大于對照組。說明高胰島素血癥可以使血管平滑肌細胞增殖，促進動脈損傷。此外，HIS可以誘導胞膜上FAT/CD36，使體內脂肪增多，而血脂異常是AS形成的主要因素之一，因此HIS與脂代謝密切相關，最終導致AS的發生發展[25]。

3展望

胰島素是目前主要的降糖藥物之一，不僅能降低血糖，而且還能降低血管動脈粥樣硬化及其并發癥的風險，對人類貢獻很大。但是，隨著胰島素長期及大量使用，出現HIS的現象逐年增多,雖目前已有細胞及動物實驗研究表明，過多的胰島素會加重血管內皮損傷，但對于人體內堆積的大量胰島素是否會促進或加重AS的發生，以及導致AS發生是否是通過損傷血管內皮細胞、炎癥及其血管平滑肌增殖等機制而實現，應值得重視。因此需要用新的態度來看待HIS。使用胰島素治療時，除了關注患者血糖變化外，同時應需要關注的是其對心血管造成的影響。

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[收稿日期]2015-10-10

[中圖分類號]R587.1

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)04-0448-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.04.039

[基金項目]天津市衛生局科技基金項目(2013KZ131)

[通信作者]李敬華，E-mail：lijingh1020@163.com