顱內生殖細胞腫瘤臨床及影像學進展

張　赟綜述，蔡金華審校（重慶醫科大學附屬兒童醫院放射科，重慶400014）

顱內生殖細胞腫瘤臨床及影像學進展

張赟綜述，蔡金華審校（重慶醫科大學附屬兒童醫院放射科，重慶400014）

腦腫瘤；生殖細胞瘤；綜述

生殖細胞腫瘤（germ cell tumor，GCT）可發生在性腺、顱內、咽后、縱隔及骶尾部，在所有性腺外GCT中顱內是除縱隔外位居第2位的好發區域。顱內GCT（central nervous system germ cell tumors，CNS GCTs）是一組主要發生在兒童及青少年的少見腫瘤［1-3］，在兒童顱內原發腫瘤中占3%～15%［4-5］；被認為是最容易治愈的原發性顱內腫瘤，高發部位為松果體區和鞍區［6］，以松果體區為著，53%原發性CNS GCTs發生在松果體區，男女比例為15∶1，鞍區CNS GCTs男女比例為1∶1［7］。根據組織學分型可將CNS GCTs分為GCT和非生殖細胞性GCT （non germ cell tumor，NGGCT）。不同亞型分別具有不同臨床病理特征包括患者年齡、組織學分類、預后及免疫組織學標志物等。

1　流行病學

原發性CNS GCTs相當罕見，在全球范圍的發病率也各有不同，英國每年每10萬人中0.100人發病［8-9］。而在東亞包括日本和朝鮮發病率曾被認為相對較高，現在認為發生率有所降低。日本1989～2004年每年10萬人中0.170人發病，但2005～2008年每年10萬人中0.100人發病，大致等同于英國［10］。發病率的減少僅見于男性，女性仍保持著相同的發病率。有研究分析了美國和日本以人群為基礎的數據后發現，美國男性每10萬人中0.018人發病，女性每10萬人中0.030人發病；日本男性每10萬人中0.143人發病，女性每10萬人中0.046人發病，兩國總體發病率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）［11］。GCT主要發生于年輕人群，90%發生于20歲以前［12］；高發年齡為10～19歲。發生部位及組織學分類隨年齡具有不同的分布特點［8］。成熟和非成熟畸胎瘤更主要發生于新生兒期，NGGCT更多發生于中、小學期，單純GCT主要發生于青少年期（10～21歲）［13］。

2　病因學及組織學分類

2.1病因學關于CNS GCTs的起源有不同的學說，最初是由Teilum提出的“生殖細胞學說”，性腺外的GCT是在胚胎形成時期由異常遷徙的原始生殖細胞惡性分化形成的；另一種是“胚胎細胞學說”，提出由錯誤遷徙的多向分化胚胎細胞形成GCT。單純生殖細胞是唯一來源于生殖細胞的腫瘤，其他GCT均是源于異位的錯誤折疊的多向分化胚胎細胞。目前，CNS GCTs最可能的發生原因是生殖細胞遷徙的紊亂造成的，具體機制不明［14］。

2.2組織學分類世界衛生組織將CNS GCTs分為GCT （70%～80%）和NGGCT（20%～30%）。該分類系統是根據腫瘤組織學特征及腫瘤細胞或在血液、腦脊液中是否有β-人絨毛膜促性腺激素（β-humanchorionicgonadotropin，β-HCG）和甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）標志物將GCT分為含有分泌β-HCG的合體滋養層成分的腫瘤和不分泌β-HCG的單純GCT［13］。CNS GCTs中最常見的類型為單純GCT，占總數的70%［15］。將NGGCT分為胚胎癌、內胚竇瘤（卵黃囊瘤）、絨毛膜癌、畸胎瘤和混合GCT。畸胎瘤還可分為成熟和不成熟畸胎瘤。混合GCT包含一種以上的組織學類型［16］。

3　臨床表現及診斷方法

3.1臨床表現GCT的臨床表現主要因腫瘤發生部位而異：發生于松果體區的腫瘤易造成腦積水而出現顱內壓增高相關臨床癥狀，臨床表現為頭痛、頭昏、惡心、嘔吐、嗜睡、癲癇樣發作，甚至呼吸障礙；如累及鄰近中腦結構還可引起Parinaud′s綜合征（即以眼球垂直運動障礙為核心癥狀的一組綜合征），50%發生在松果體區的病變都可以有該癥狀。少數患者還可出現多飲、多尿和發育遲緩，甚至視物模糊。發生于鞍上的GCT臨床表現以尿崩癥最為常見，部分有視力和視野障礙，也可表現為發育遲緩等。基底節區腫瘤主要是引起偏側肢體運動障礙，甚至癱瘓，還可存在智力減退和性早熟［17］。位于小腦的GCT常引起共濟失調，表現為走路不穩及眼球擺動；其他少見部位GCT也可表現為頭痛、肢體偏癱、抽搐等。

3.2診斷方法早期準確診斷對指導GCT的治療非常重要，目前，GCT的診斷主要依靠臨床表現、腫瘤標志物、神經影像學、細胞學和組織學檢查等。

3.2.1實驗室檢查GCT與其他原發顱內腫瘤具有一項較特殊的區別，即能分泌腫瘤標志物到血清和腦脊液中，檢測腦脊液中腫瘤標志物水平相對更靈敏、可靠。目前，該類腫瘤標志物有AFP、β-HCG、堿性磷酸酶（placental alkaline phosphatase，PLAP）和跨膜干細胞因子受體分子（cellular-kit，c-kit），其中AFP和β-HCG是最常用的腫瘤標志物，當其中之一或2項同時升高要考慮為NGGCT。單純GCT患者AFP不會升高，40%～60% GCT患者腦脊液中β-HCG可輕微升高。一旦血清或腦脊液中測得AFP或腦脊液中β-HCG超過100～200 U/mL就可在沒有病理檢測結果的情況下直接診斷為NGGCT。但PLAP、干細胞因子受體分子（stem cell factorreceptor molecule，CD117，跨膜形式為c-kit，可溶性形式為s-kit）具有GCT特異性，可能是未來最具有臨床價值的腫瘤標志物［18］。CNS GCTs的常規檢查還有腦脊液脫落細胞學檢查，GCT腫瘤細胞容易脫落沿蛛網膜下腔播散，因此，對診斷具有重要意義。但最終診斷的“金標準”還是病理切片檢查。

3.2.2影像學檢查磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和CT檢查均對診斷GCT敏感，還可在治療過程中反映療效，歷來臨床通過影像學表現觀察試驗性放、化療的療效，如影像學檢查腫瘤明顯減小就診斷為GCT，如未見縮小則診斷為NGGCT。不同部位和亞型GCT在影像學表現上均有所不同：（1）GCT在CT平掃上邊界分明，表現為高或稍高密度，與腫瘤組織細胞高密度分布有關，增強后呈均勻強化；松果體區腫瘤進行CT檢查更有必要，因為CT對鈣化敏感，而該區較為典型的表現是高密度組織包埋著更高密度的松果體鈣化灶。MRI檢查的一般表現為含或不含囊變的實質性腫塊，體積較大的腫塊易出現囊變、壞死。實質部分呈等或稍低T1信號、等或稍高T2信號，增強后腫瘤呈均勻明顯強化，擴散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）可看到彌散受限。鞍區較特殊的表現是可導致垂體柄增厚或神經垂體T1WI高信號消失。如患者同時出現鞍區及松果體區腫塊應首先考慮可能為GCT。基底節區GCT易引起華勒氏變性，具體原因不明，腫瘤直徑越小越容易出現同側大腦半球及腦干萎縮。（2）成熟畸胎瘤邊界清楚，CT檢查為混雜密度，表現為多房的，含有脂肪、鈣化、囊變的分葉狀病灶，脂肪和鈣化明顯。不成熟畸胎瘤（惡性畸胎瘤）影像學表現與成熟畸胎瘤相似，但軟組織成分居多，囊性成分和鈣化均少，且出現范圍小，邊界較模糊，部分可有瘤周水腫，相對于成熟畸胎瘤，與其他腫瘤相鑒別更困難。MRI檢查在反映畸胎瘤的成分方面很有優勢，尤其是脂肪成分。MRI檢查可見T1加權相脂肪高信號和各種各樣鈣化信號，T2加權相軟組織呈等或高信號；增強后軟組織成分有所強化。DWI彌散不受限。（3）絨毛膜癌、卵黃囊瘤、胚胎癌和混合GCT相對罕見。影像學表現不典型，由于惡性程度高，瘤體易出血，在T1上表現為高信號。（4）CT在發現鈣化方面較MRI具有優勢，但MRI可多方位成像，在定位上具有很大作用。由于GCT容易播散，常進行腦脊髓部位掃描，以觀察是否有腦脊液播散和種植轉移。且MRI對軟組織成分的反映具有不可替代的優勢。雖然不能僅憑CT和MRI檢查確定組織學類型，但對推斷組織學類型具有很大作用。目前，有學者大力研究MRI的功能成像，如擴散張量成像、磁共振波譜（MR spectroscopy，MRS）對腫瘤定性的應用價值，如MRS可見膽堿/N-乙酰天門冬氨酸、脂質峰/肌酸均增高，DWI和MRS可提高診斷準確性［19］，已有學者利用DWI和表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）判斷療效，將治療前與治療后ADC值進行比較，如ADC值升高證明臨床治療有效，從而利用其選擇更適合的治療方式［20-22］。

4　治療及預后

CNS GCTs的標準治療方案尚未達成共識，目前的治療方法包括手術切除、腫瘤局部放療、腦脊髓放療、全身化療等。神經外科治療包括顯微手術、內窺鏡手術和術中導航等，被廣泛用于采集病理標本、切除腫瘤和腦積水解壓。對GCT患者不論是行全切除還是次全切除術意義均不大，但對控制NGGCT或治療畸胎瘤很有意義［23］。

GCT在組織學上是具有性腺的精原細胞和無性細胞，因而對放、化療敏感。然而放療劑量標準仍未知。數十年前提倡對原發病灶至少50 Gy的放療加上全腦全脊髓預防性治療（cranial spinal irradiation，CSI），后來發現，對局部GCT不論是從治療還是遠期復發方面考慮均沒有必要進行CSI。目前，對GCT的研究主要集中于減少放射劑量和頻率以達到降低放療不良反應的目的（主要是內分泌和神經認知紊亂），在過去20年里不斷地縮小放射劑量（最初是50 Gy甚至更高），有學者將放射劑量減至（24/16 Gy）仍獲得97%無進展生存率［24］。過去20年化療在沒有降低生存率的情況下為減低放射劑量而成功地被應用于治療GCT［25］。化療藥物有環磷酰胺、異環磷酰胺、依托泊苷、順鉑和卡鉑，對治療GCT很有成效。有研究證實，化療聯合減少劑量的放療應用于GCT較傳統治療方法具有非常好的生存率，且保留了患者神經認知功能［26］，但仍需長期探索以尋求最合適的治療原則。

NGGCT不僅治療困難，預后也較差，治療原則更具有爭議。相對于GCT對放療敏感性差，多采取手術結合放療或化療的綜合性治療方法，放療照射劑量要充足，化療需多藥協同。大劑量化療加上自體造血干細胞移植曾被用于難治或復發NGGCT。目前，對化療有反應且有殘留病灶的患者伴或不伴腫瘤標志物升高均建議進行二次探查手術。然而爭論的關鍵是選擇CSI治療還是全腦室放療的問題，特別是針對局部病灶患者。

總之，未來的目標是在治療上降低不良反應及提高生存率，避免腫瘤細胞播散。新的治療方案正在被發展，如干細胞、基因、質子療法等，質子療法提供了一個既可降低放療不良反應，又可減少照射面積，還不會降低療效的途徑，在改善預后方面是非常有前景的。目前，正致力于研究CNS GCTs的分子生物學和基因組學的質子標志物，有助于調整不同類型GCT的治療方案。另外，CNS GCTs組織起源問題及與其發生、發展相關等問題值得進一步摸索。CNS GCTs不同組織亞型的影像學特征及MRI檢查在診斷GCT亞型中的價值也值得繼續探討。

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