慢性心力衰竭合并高尿酸血癥的中西醫研究進展

劉風琴，顧　寧

(1. 南京中醫藥大學，江蘇 南京 210029；2. 南京中醫藥大學第三附屬醫院，江蘇 南京 210001)

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慢性心力衰竭合并高尿酸血癥的中西醫研究進展

劉風琴1，顧寧2

(1. 南京中醫藥大學，江蘇 南京 210029；2. 南京中醫藥大學第三附屬醫院，江蘇 南京 210001)

[關鍵詞]慢性心力衰竭；高尿酸血癥；利尿劑；祛濕化濁

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是由于任何原因的初始心肌損傷(如心肌梗死、心肌病、血流動力學負荷過重、炎癥等)引起心肌結構和功能的變化，最后導致心室泵血和/或充盈功能低下，主要表現為呼吸困難、無力和液體潴留，其發病率、住院率高，是當今最重要的心血管疾病之一。目前為止，各國指南對于CHF的治療目標不僅僅是改善癥狀、提高生活質量，更重要的是針對心室重構的機制，防止和延緩心肌重構的發展，從而降低CHF的病死率和住院率，其中又以利尿劑、腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統拮抗劑和β受體阻滯劑為主要藥物。目前，除了BNP/NT-proBNP評價CHF嚴重程度和預后之外，尿酸(UA)水平已成為評價CHF患者病情嚴重程度及預后的指標之一[1-2]。研究發現，UA與心力衰竭風險事件增加相關，每10 mg/L血清尿酸升高，發展心力衰竭的幾率增加19%[3]。

1CHF與高尿酸血癥的關系

利尿劑是治療CHF的基本藥物之一，它主要通過抑制腎小管不同部位水、鈉的重吸收以遏制CHF時的水鈉潴留，減輕肺淤血和/或體循環淤血，從而改善心功能。然而長期和/或大劑量的使用利尿劑會引起高尿酸血癥，其機制是利尿劑競爭性抑制尿酸排泄，血容量減少所致的尿酸重吸收增加有關[4]。此外，CHF時交感神經興奮，使兒茶酚胺類神經遞質釋放增多，引起腎入球小動脈收縮，尿酸的排泄減少[5]；CHF患者存在不同程度的低氧血癥，導致黃嘌呤氧化酶(XO)活性增加[6]，黃嘌呤、次黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶的作用下尿酸生成增多；UA可增加氧化應激、激活炎性細胞因子、損傷血管內皮細胞、誘導心肌細胞凋亡、促進心室重構、促使平滑肌細胞凋亡。UA水平與CHF嚴重程度相關，是CHF患者病情惡化及病死率增加的危險因素之一[7]。

2降低血尿酸的藥物治療

積極降低血尿酸水平是治療CHF合并HUA患者的重要步驟之一。臨床常用來降低血尿酸的藥物主要包括增加尿酸排泄和抑制尿酸合成兩類。增加尿酸排泄的藥物：①抑制腎臟對尿酸的主動再吸收的藥物，包括苯溴馬隆、黃吡酮等。但該類藥物使用時容易引起尿酸鹽晶體在尿路沉積，引發腎絞痛和腎功能受損；②堿化尿液的藥物，以碳酸氫鈉為代表，具有堿化尿液，增加尿酸排出和降低血尿酸的作用，但是由于該類藥物具有鈉成分，引起血壓升高，加重CHF等。②抑制尿酸合成的藥物：以別嘌呤醇為代表，該類藥物通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性，減少活性氧和尿酸的生成，達到降低血尿酸的目的。但該類藥物常見的不良反應為有過敏(如皮疹、剝脫性皮炎)和較強的肝腎毒性作用，對于肝腎功能不全及老年人應慎用別嘌醇。非布司他是繼別嘌呤醇后重要的降尿酸藥物。其安全性、降尿酸作用力并不劣于別嘌呤醇，對于輕中腎功能不全者無需調整劑量[8]，但非布司他并不推薦用于無臨床癥狀的高尿酸血癥。

苯溴馬隆與別嘌醇均能很好地降低血尿酸，國內外均不乏相關研究。Ogino[9]在14例CHF患者中進行雙盲、安慰劑對照組的苯溴馬隆治療組中發現，苯溴馬隆能明顯降低尿酸水平，但該組腦鈉肽、左室射血分數和超聲心動圖在治療后并沒有改變。故得出對XO沒有抑制作用的降尿酸治療不能影響CHF時病理生理上存在的血流動力學障礙的結論。單瑞等[10]使用苯溴馬隆和別嘌醇治療CHF合并UA后患者血尿酸濃度明顯降低，且TNF-α和IL-6水平較前明顯降低，與對照組(口服淀粉)差異有統計學意義(P<0.05)，表明標準CHF治療基礎上予降尿酸治療能降低TNF-α和IL-6水平，減輕機體炎癥反應；同時，別嘌呤醇能降低收縮壓，改善心力衰竭伴高尿酸血癥患者心功能，而苯溴馬隆對收縮壓和心功能無明顯影響。此外，別嘌呤醇能改善心衰大鼠心肌細胞能量代謝，可能與通過PGC-1α軸來調節糖脂代謝，進而增加ATP的生成有關[11]。Guedes[12]的一項長期應用別嘌醇降低血尿酸的回顧性研究中總結出，長期高劑量的別嘌呤醇治療可能與高心血管風險的人群的發生率和病死率降低有關，但需要更多關于別嘌醇減少患者的心血管事件療效評價的研究。綜上所述，苯溴馬隆的降尿酸作用雖強，由于沒有抑制XO的作用，在改善心功能、心肌能量代謝、內皮細胞功能上，沒有比別嘌呤醇更具優勢，但是，別嘌呤醇的不良反應較多，指南并未推薦，加之降低血尿酸治療與改善心功能的關系需要更多的研究結果，故限制了其在臨床的進一步使用。

2中醫藥與慢性心衰合并高尿酸血癥

2.1慢性心力衰竭的中醫病名、病因病機慢性心力衰竭相當于中醫內科學“喘證”“水腫”“心悸”等范疇，為使廣大醫學工作者易于與前者區分而補充了“心衰病”這一病名。《素問·水熱穴論篇》云：“水病，下為跗腫大腹，上為喘呼不得臥者，標本俱病”，“其本在腎，其末在肺，皆積水也。”《金匱要略》中涉及心力衰竭的當屬“支飲”與“心水”范疇。

心衰病病位在心，為本虛標實之證。本虛是心氣虛，包括陽虛、陰虛、氣虛，而瘀血、痰飲、水停貫穿始終，是為本病之標，并與肝腎肺脾密切相關。1993 年《中藥新藥治療充血性心力衰竭的臨床研究指導原則》中將心力衰竭臨床規范化，分為5個證型:心腎陽虛證、心氣陰虛證、陽虛水泛證、氣虛血瘀證、心陽虛脫證。也有學者根據病機特點認為本病可分為以下證型:心肺氣虛、血瘀水停型，氣陰兩虛伴痰熱型，心陽虧虛、痰濕內盛、心血瘀阻型，水飲內停、心脾腎陽虛型[13]。苗陽等[14]將慢性心力衰竭的心功能分級、NT-proBNP的升高程度聯合中醫證候將CHF分為早、中、晚期，CHF早期證屬心肺氣陰兩虛，瘀血內停；心衰中期為氣虛血瘀水停，病在肝脾；CHF晚期為心腎陽虛，水飲泛濫。陸姣姣[15]分析了回顧性與前瞻性病，總結出充血性心力衰竭最常見的證候依次為心血瘀阻證、心氣虧虛證、痰阻心脈證、心陽虧虛證、心腎陽虛證。從上述可看出中醫診療CHF在業界并未達成共識，影響CHF規范治療，為此，《慢性心力衰竭中醫診療專家共識》將其概括為氣虛血瘀、氣陰兩虛血瘀、陽氣虧虛血瘀 3 種基本證型，均可兼見痰飲證[16]。

2.2高尿酸血癥的中醫病名、病機中醫學雖然沒有“高尿酸血癥”的病名，但根據HUA是痛風的重要生化基礎，結合歷代醫家的論述以及高尿酸屬于體內多余的代謝物，可將HUA歸屬于中醫學“痹癥”“歷節”“濕毒”等范疇。對于其病機，從古到今，各家分說。《素問·痹論》中記載“風寒濕三氣雜至合而為痹”，指出風寒濕三種邪氣混雜侵犯人體導致痹證發生；朱丹溪云“痛風者，大率因血受熱已自沸騰，其后或涉水或立濕地……寒涼外搏，熱血得寒，寒濁凝滯，所以作痛，夜則痛甚，行于陽也”；HUA與中醫學濁、瘀相似，多屬于痰濁、瘀血范疇。趙智強[17]認為該病的發生與飲食不節、臟腑不和等相關，濕濁邪毒為致病之因，病程中有濕濁邪毒蘊熱致瘀、留結骨節、釀成痰核，結出砂石、損傷腎體之變。武清濤[18]指出本病痛風慢性炎癥期實在痰瘀水，虛在肝脾腎，急性發作期重在痰熱瘀，當責有形之邪，痰濁水飲瘀血。而賈倩[19]則認為本病病位主要涉及脾腎二臟，病性本虛標實。本虛責之氣虛陽弱，標實系因氣虛陽弱引發痰濕濁瘀釀毒內蘊成患。

綜合各家學說，CHF患者多心氣虧虛，導致氣虛血瘀，痰濁內生，脾虛運化失常，傳輸失權，助濕生痰，則濕濁內停，痰濕內阻。因此，痰濕瘀濁，濕濁內蘊是高尿酸血癥產生的病理基礎，其病性為本虛標實。本虛以氣虛、陽虛、氣血兩虛為主，標實以水飲、瘀血居多，臨床多表現為虛實夾雜。加之外感六淫、飲食失節，或飲酒過度，或嗜食膏粱厚味，脾失健運，濕濁內生，感受的外濕也易轉化成內濕，使得濕濁之邪內蘊，同時濕濁之邪內阻于肺，困阻肺的功能，使肺失宣降，而心氣本虛，推動力不足，故常常導致或加重心衰癥狀。因此，對于CHF合并高尿酸血癥的患者，治療若以病、證、癥結合將發揮更大的療效。

2.3CHF的中醫藥治療以下不同治法對CHF時的心功能、BNP均有不同程度改善和降低。孫萍[20]采用心衰湯對氣虛血瘀型冠心病CHF進行療效觀察，結果表明心衰湯聯合標準CHF西藥治療在癥狀與體征、心功能及6 min步行實驗上，與單純西藥組比較有差異性。在氣陰兩虛證方面，治療組在常規抗CHF治療的基礎上加用參麥寧心合劑，治療后 BNP 水平下降比對照組更明顯，與對照組比較有顯著性差異(P<0.01)[21]。能較好地改善CHF患者的心功能，并且，王雪嬌[22]的研究從心腎陽虛入手，與單用西藥治療相比，采用益氣溫陽活血利水湯藥干預CHF獲得良效，并且差異有統計學意義。洪利生[23]運用苓桂術甘湯合真武湯對CHF(心腎陽虛證)患者觀察其心功能療效、中醫證候療效及血漿BNP，結果表明優于對照組，無明顯毒副作用。

2.4高尿酸血癥的中醫藥研究虞摶在《醫學正傳》中主張“治濕不利小便，非其治也”。目前淡滲利濕，兼活血通絡化瘀是高尿酸血癥濕濁內蘊的主要治法，現代藥理學研究已經證實，多種單藥及中藥復方具有多種機制達到降低血尿酸水平。劉穎等[24]研究發現秦艽具有降低大鼠血尿酸的作用，其作用機制可能是通過降低模型大鼠URAT1的蛋白表達，提高OAT1、OAT3的蛋白表達來實現的。王珂等[25]在研究桑葉黃酮對腺嘌呤誘導大鼠高尿酸血癥、腎損傷的防治作用時發現：桑葉黃酮可顯著降低血尿酸水平，與別嘌醇效果相當，且桑葉黃酮還具有降低尿素氮、肌酐、三酰甘油等及腎臟系數等作用，即桑葉黃酮具有干預腺嘌呤誘導高尿酸血癥和腎損傷的作用。車前子醇提物能在一定程度降低高尿酸血癥小鼠血清尿酸水平[26]，各劑量給藥組對高尿酸血癥小鼠肝臟XOD活性的抑制作用與部分通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性從而降低血清尿酸水平，此外通過下調腎臟尿酸轉運體mURAT1 mRNA的表達亦能促進尿酸的排泄。劉志剛等[27]探究泄濁除痹方總黃酮降尿酸機制中表明泄濁除痹方總黃酮對小鼠腎臟近曲小管上皮細胞尿酸吸收功能有一定的抑制作用。其體現在高濃度組總黃酮(10，7.5，5 g/L)對細胞生長有不同程度的抑制作用，此外能夠通過下調RST基因擴增，降低RTECs尿酸重吸收作用。孫守芳等[28]根據濕熱夾瘀的理論，給予高尿酸血癥患者口服清熱解毒、利濕泄濁方(由白花蛇舌草、土茯苓、黃柏、車前子、秦艽等組成)，發現該方具有降低血尿酸、肌酐的作用，且作用機制可能為增加尿酸的排泄量，降低血尿酸，從而減輕腎臟負擔。李欣等[29]通過給予高尿酸血癥模型大鼠灌胃上中下通用痛風湯(由蒼術、黃柏、南星、防己、威靈仙、羌活、桂枝等組成)，并觀察大鼠血清尿酸、尿素氮及肌酐水平變化，結果發現灌胃21 d后，上中下通用痛風湯具有顯著的抗高尿酸血癥的作用，并對腎臟具有保護作用。

而王雨三[30]認為“欲治其濕，必須先健其脾”，他認為單純淡滲利小便治濕邪，會傷腎氣，腎氣一傷則脾胃乏源源之生氣，水氣不能散精布肺，通調水道，最終徒傷腎陰。張淑哲等[31]運用益氣健脾中藥聯合馬來酸依那普利片治療CHF合并高尿酸血癥2周后 UA、LVEDD 及 LVEF 與本組治療前比較均明顯改善(P<0.05) ，并且治療后比較差異有統計學意義(P<0.05) ，治療組改善優于對照組。以上不管是基礎研究探索中藥降尿酸機制，還是臨床研究進行降尿酸治療，都證明了各類中藥能不同程度上降低血尿酸水平，而具體到臨床應照顧到心力衰竭的病因病機的同時進行降尿酸治療，不應拘泥淡滲利濕法單純降尿酸，從而發揮更大的療效。

3小結

綜上所述，西醫治療CHF合并高尿酸血癥存在一定不足，亟待新藥的開發，借此給中醫藥干預帶來了良好的機遇。越來越多的中醫藥基礎及臨床研究表明多種單藥及中藥復方均有不同程度降低血尿酸作用。故中醫藥治療CHF合并高尿酸血癥，具有較為廣闊的臨床實用價值與科研前景。

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[收稿日期]2015-09-30

[中圖分類號]R541.6

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)13-1480-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.13.041

[通信作者]顧寧，E-mail:guning@medmail.com.cn