中醫藥對特應性皮炎免疫調節作用的研究進展

陳夢嬌，丁佩軍，張慧敏

(1.上海中醫藥大學，上海 201203；2.上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海 201203)

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中醫藥對特應性皮炎免疫調節作用的研究進展

陳夢嬌1，丁佩軍2，張慧敏2

(1.上海中醫藥大學，上海 201203；2.上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海 201203)

中醫藥；特應性皮炎；免疫調節

特應性皮炎(atopic dermatitis，AD) 作為一種以紅斑、丘疹、脫屑、瘙癢和皮膚干燥為主要表現的常見過敏性皮膚病，起病于兒童期，常有“Atopic March”的最初表現，包括哮喘、食物過敏和過敏性鼻炎[1]。《金匱要略》稱之為“浸淫瘡”，《外科正宗》將之命名為“奶癬”，《醫宗金鑒》對此病進行了詳細的描述：“奶癬，因兒在胎中，母食五辛，夫餐炙煿，移熱與兒，生后遍身發為奶癬，流脂成片，睡臥不安，瘙癢不覺……此癥生嬰兒頭頂，或生眉端，又名奶癬，層起白屑，形如癬疥，由胎中血熱，落草受風纏綿，此系干癬；有誤用燙洗，皮膚起粟，瘙癢無度，黃水浸淫，延及遍身，即成濕瘡”。

該病成人的患病率為2%～10%，兒童為15%～30%[2]，已成為一個社會共同面臨的健康問題。現認為特應性皮炎患者由于免疫異常[3]、角質細胞分化改變、慢性皮損區表皮明顯增生[4]以及皮膚屏障功能受損等因素的影響，導致對過敏原、病原體等環境因素的易感性增強[5]、經皮水分丟失量增加和皮脂量減少[6]而發病，免疫異常為特應性皮炎發病的中心環節。為進一步明確對該病免疫異常與中醫藥免疫調節作用的認識，寓證于病，從病識證，揭示一條分子診斷和分子治療的新途徑，現綜述如下。

1　特應性皮炎發病相關的免疫因素

1.1AD與IgEIgE在AD的發病機制中扮演著重要的角色，大多數患者的血清中可檢測出總IgE水平升高及某些變應原特異性的IgE增高。IgE的產生主要因過敏原、病原體等刺激炎癥性樹突狀表皮細胞，與天然CD4+T細胞相互作用，進而在IL-10的作用下，天然CD4+T細胞轉化為Th2，通過釋放IL-4和IL-13，誘導B細胞經歷高頻體細胞突變(somatic hypermutation)和抗體類別轉換(class switching)，轉變為變應原特異性的IgE漿細胞。而慢性AD皮損處的Thl細胞產生IFN-γ,抑制Th2細胞和IgE合成。IgE主要通過與高親和力受體FcεRI及低親和力受體FcεRⅡ結合發揮作用。IgE與肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的四聚體(αβγ2)FcεRI結合，當與抗原結合時，受體發生交聯，導致脫顆粒，釋放組胺、類胰蛋白酶、IL-4等生物活性物質[7]。有報道稱抗IgE的單克隆抗體治療AD可獲得顯著的臨床療效[8]。

1.2AD與Th1/Th2細胞分化失衡Th1/Th2細胞分化失衡所引起的細胞因子分泌異常是特應性皮炎疾病發生的重要因素。Th0細胞在遺傳背景、病理因素、局部細胞因子環境及T細胞激活的共刺激信號等因素的影響下可分化為Th1和Th2細胞。Th1細胞以分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α等細胞因子為主，Th2細胞以分泌IL-4、IL-5、IL-13等細胞因子為主。研究發現急性特應性皮炎發病以Th2和Th22細胞激活為主[9-10]，以Th2細胞占優勢的狀態主導著疾病的發生發展。全身Th2應答常是急性起始進程的第一步，繼而在趨化因子啟動下Th1細胞也積極參與皮炎的慢性過程。在慢性期Th1型相關指標呈現較高水平，而非轉變至極端的Th1型細胞激活[3]。此外，AD患者的瘙癢促進細胞因子IL-31在血清中亦可見高表達[11-12]，并且與疾病的嚴重程度呈正相關[13]。與Th2型免疫應答相關的IL-1家族細胞因子IL-33及其受體ST2在特應性皮炎患者的皮損處可見明顯升高，推斷其與AD的發病有關，且IL-33/ST2信號轉導通路在AD急性發作期起著重要作用[14]。

2　中醫藥實驗研究

2.1中藥提取物研究隨著藥品科技的發展，精制中藥提取物受到了高度重視，植物中藥提取物在治療特應性皮炎上也展現出相應的免疫調節作用。有研究發現小構樹提取物可顯著降低特應性皮炎小鼠因炎癥引起的皮膚增厚，減少皮損區肥大細胞浸潤，降低小鼠血清IgE、IL-4水平。其中藤構葉提取物還可以顯著抑制HaCaT細胞分泌的hTARC[15]；小構樹心材提取物可以抑制HaCaT細胞中TARC/CCL17、MDC/CCL22及RANTES/CCL5的分泌[16]。絲瓜提取物能降低致敏NC/Nga小鼠血清IgE和組胺水平，減少皮損部位肥厚、出血癥狀及表皮角化過度程度和肥大細胞浸潤情況；同時抑制由TNF-α/IFN-γ誘導的HaCaT細胞產生特應性皮炎相關細胞因子TARC和RANTES[17]。另有研究者發現梔子提取物可降低血清總IgE和IL-4水平，并下調特應性皮炎小鼠皮損處的IL-4、IL-6和TNFα的mRNA表達水平，從而抑制Th2型細胞反應[18]。桑白皮提取物可緩解粉塵螨誘導的特應性皮炎小鼠皮損處的癥狀，減少炎癥因子釋放，并降低血清IgE和組胺水平[19]。

2.2中藥復方研究有學者根據中醫理論，采取現代科學的實驗研究方法，發現當歸補血湯可有效減輕特應性皮炎模型小鼠的皮膚炎癥、減少肥大細胞、嗜酸性粒細胞的浸潤，并可顯著降低血清IgE水平及Th2型相關細胞因子IL-4、IL-5水平[20]。加減蛇床子湯(百部、蛇床子、苦參、當歸、柴胡根、威靈仙、紫萍)可通過降低Th2型細胞因子IL-31而顯著減輕瘙癢癥狀，同時能通過降低血清IgE水平及嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞等炎癥細胞的浸潤而明顯降低皮損部位表皮及真皮的厚度，并減少皮膚紅斑癥狀，此外，加減蛇床子湯也可抑制其他Th2型細胞因子的表達，降低IL-4、IL-5和IL-13等細胞因子水平[21]。另有研究者發現艾草香湯劑(艾葉50 g，防風15 g，蛇皮10 g，蟬蛻10 g，川椒10 g，藿香10 g，白礬10 g，荊芥15 g，甘草15 g)可通過下調特異性皮炎血清IgE和TGF-β等細胞因子的表達，降低Th2免疫反應，緩解和改善特異性皮炎臨床癥狀[22]。周愛妍等[23]研究了健脾化濕方(黨參15 g、蒼術12 g、白術15 g、陳皮6 g、茯苓15 g、白蘚皮12 g、地膚子9 g、土茯苓12 g、當歸9 g、生地12 g、丹皮9 g、甘草6 g)對特應性皮炎小鼠皮膚AQP3 mRNA及蛋白表達的影響，發現治療組可顯著改善AD小鼠皮膚AQP蛋白及AQP3 mRNA表達，促進水液代謝功能的恢復，改善皮膚屏障功能。

3　中醫藥臨床研究

3.1中藥內服運用西藥治療AD所產生的不良反應日益受到人們的關注，而在中醫理論指導下，內服中藥可以增強AD患者體質、改善睡眠狀況、緩解神經焦慮等臨床癥狀，通過著眼于全身而減輕疾病癥狀，取得較好療效。謝艷飛等[24]研究了自擬復方(沙參15 g，黃芪15 g，防風15 g，白術10 g，薏苡仁10 g，茯苓10 g，甘草6 g)治療AD的療效，發現治療組IgE顯著下降，CD4和CD4/CD8明顯提高，表明口服該中藥復方對AD的治療有重要價值。楊愛榮[25]用消異止癢湯(太子參10～15 g，黃芪10～15 g，白術5～10 g，茯苓10 g，白芍10～15 g，龍骨15～30 g，炒薏苡仁、生薏苡仁各10 g，蓮子10～15 g，甘草5 g)加減治療兒童特應性皮炎45例，發現中藥治療后IL-2和IFN-γ水平較治療前上升，而IL-4和IL-17較前下降，提示消異止癢湯對AD患者Th1/Th2平衡有調節作用，從而控制病情。廖勇梅等[26]通過研究培土清心方(由太子參、連翹、淮山藥、薏苡仁、淡竹葉等組成)對AD患者血清總IgE、ECP的影響，發現治療后患者血清總IgE、ECP明顯下降。楊揚等[27]應用運脾化濕清肺湯治療脾虛型特應性皮炎并觀察患者血清IL-2、sIL-2R的表達情況，發現運脾化濕清肺湯治療脾虛型特應性皮炎具有確實的臨床療效，能極大程度地降低血清學sIL-2R水平，從而增強機體免疫力，降低患者疾病復發率。

3.2中藥外用外用中藥組方以清熱燥濕解毒、涼血祛風止癢為主，且攜帶方便、療效確切、直達病所，顯示出明顯的臨床優勢，如黃忠奎等[28]應用除濕止癢軟膏治療195例特應性皮炎患者，發現2周后皮損PASI評分明顯下降，患者治療后取得了較好的臨床療效。蘇傳麗等[29]通過觀察紅花逍遙片聯合甘草潤膚劑治療血虛風燥型特應性皮炎(AD)的臨床效果及對患者血液中免疫因子水平的影響，發現中藥治療組IL-17A、IL-23、TARC/CCL17表達水平下調明顯，證明紅花逍遙片聯合甘草潤膚洗劑可負向調控CXCL10/IP-10和IL-17A的表達從而影響表皮角化過程，達到治療特應性皮炎的目的。

4　總結與展望

西醫診病、中醫辨證，兩者思路似乎截然不同，然而從分子生物的角度研究中醫藥對疾病的治療，發現原來證其實寓于病之中。中藥內服治療各證型特應性皮炎組方多樣，可通過調節免疫球蛋白IgE及多種免疫細胞、細胞因子而起到治療特應性皮炎的效果。研究發現外用中藥亦可起到顯著的臨床療效，且毒副作用少、使用方便，然而關于外用中藥對特應性皮炎免疫調節作用的研究較少，有待后期進一步觀察。近年來關于中醫藥調節Th1/Th2免疫細胞平衡方面取得了重大進展，為臨床治療特應性皮炎提供了新的思路和方向。但尚少發現中醫藥干預特應性皮炎疾病信號傳導通路方面的研究，目前發現IL-33/ST2信號傳導通路與特應性皮炎密切相關，提示關于中醫藥在調節IL-33/ST2信號軸方面的作用機制亟須關注。如能明確中醫藥調節與疾病信號傳導通路之間的相關性，將為中醫藥治療特應性皮炎的理論依據與科學內涵提供新的思考方向。

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張慧敏，E-mail:happy2003_1@msn.com

國家自然科學基金資助項目(81302970)；上海市“杏林新星”計劃(ZY3-RCPY-2-2007)

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.24.041

R758

A

1008-8849(2016)24-2734-03

2016-02-15