顱咽管瘤臨床治療及分子生物學研究現狀*

游潮　鄧佼嬌　周良學

(四川大學華西醫院神經外科，四川 成都 610041)

·專家述評·

顱咽管瘤臨床治療及分子生物學研究現狀*

游潮鄧佼嬌周良學

(四川大學華西醫院神經外科，四川 成都 610041)

【摘要】顱咽管瘤是好發于顱內鞍區及鞍上的一種先天性上皮來源性腫瘤。雖然顱咽管瘤為顱內良性腫瘤,但患者的生活質量常常因為視神經、下丘腦、垂體等重要結構損害引起的后遺癥而受到嚴重影響。目前顱咽管瘤的治療方案尚無統一標準，臨床上常選擇外科手術結合放療、化療為主的治療手段。然而，即使采取各種綜合治療措施，顱咽管瘤致殘率及復發率仍居高不下。在過去的幾十年，國內外眾多學者在分子生物學層面對顱咽管瘤進行了廣泛的基礎研究，以期能找到更加有效、更加個體化的治療方案。本文結合本團隊研究成果，就顱咽管瘤現有治療方案、基礎研究進展以及生物靶向藥物治療前景做一述評。

【關鍵詞】顱咽管瘤；治療策略；復發；靶向治療

執行編委簡介：游潮，現任四川大學華西醫院神經外科主任，教授，博士研究生導師。從事神經外科臨床及基礎研究30余年，對神經外科各種疾病的診治都具有豐富的臨床經驗，擅長于顱腦腫瘤及腦血管病的診治。曾作為高級訪問學者先后赴美國和歐洲訪問學習。近十年來，主要致力于腦血管病的基礎和臨床研究，對大型復雜顱內動脈瘤、AVM、DVAF、高血壓丘腦出血、腦干出血等高難度神經外科手術治療具有較深造詣，達到國內外先進水平。同時兼任中國抗癌協會神經腫瘤專委會主任委員，中國醫師協會神經外科分會副會長，中華醫學會神經外科分會常委，中華醫學會心腦血管病專委會常委，中華神經外科學會四川省專委會主任委員。目前已培養碩士、博士研究生100余名，主持國家“十二五”科技支撐計劃課題(出血性卒中病因學評價與微創治療技術研究)及衛生部臨床學科重點建設項目、 國家自然科學基金等各級科研課題近20項，先后獲國家級、部省級科技進步獎10余項，主編《腦脊髓血管外科學》《顱腦損傷》《腦血管病治療》等多本現代神經外科專著，在國內外公開刊物上發表論文400余篇，其中SCI論文60余篇。

顱咽管瘤(CP)是好發于顱內鞍區及鞍上的一種先天性上皮來源性腫瘤。WHO分類為良性腫瘤，87%～95%兒童期發病的患者可帶瘤生存達20年甚至以上，但生活質量常常因為視神經及視交叉、下丘腦-垂體軸、海綿竇內血管神經等重要結構損害而受到嚴重影響[1]。由于CP常起病緩慢，甚或隱匿，又位置深在，與周圍結構關系復雜，且發病機制尚未清晰，缺少分子分型，放化療仍有爭議，故臨床治療極為困難，且療效較該區其他良性腫瘤差。

目前CP的治療方案尚無統一標準，臨床上常選擇外科手術治療方案或者結合放療化療的綜合治療手段。然而，即使采取各種綜合治療措施，CP患者的10年、20年復發率仍分別高達95%和54%[2,3]。因此，CP的治療仍然是神經外科領域的一大難題。本文就CP的臨床治療及分子生物學研究進展做一述評，并提出一些意見和建議。

1CP的臨床治療現狀

1.1CP的外科手術治療CP外科手術治療主要采用開顱切除和經蝶竇入路切除兩種方式。既往對于鞍區鞍上或向側方生長的CP，常常采用開顱手術進行切除。手術入路包括經典的翼點入路、額下入路、額下翼點聯合入路、經終板入路、眶上眉弓入路等，可以切除絕大部分CP。但是對于出現有以下一種或者幾種情況，如鈣化明顯甚或骨化、與WILLI’S環緊密粘連、視神經視交叉嚴重粘連受壓、垂體及垂體柄破壞明顯、累及下丘腦甚至丘腦等，術中如何發現與保護垂體及垂體柄，如何將腫瘤含有鈣化部分從周圍重要血管上解剖分離，如何保護視神經解剖結構及術后功能，如何切除巨大骨化部分病變而保護好穿過或者路過其周圍的血管，以及累及多個部位的巨大腫瘤，特別是累及前中后三個顱凹的巨大腫瘤，仍然是巨大的挑戰。

對于在鞍內生長，伴或不伴向鞍上生長的CP，隨著神經內鏡技術的高速發展，采用經蝶竇入路進行腫瘤切除的方式具有創傷小、避免幕上開顱所致損傷等優勢，已成為首選方案之一。對于生長在鞍隔下方的腫瘤，如果蝶竇正常氣化，經蝶竇入路被認為是最合適的手術方式。該入路時，垂體常位于蝶鞍前部，可以切開腺垂體以暴露后方的病變，術中必須仔細辨認腫瘤粘附的垂體柄及鞍隔，并予以保護。通過該入路對鞍隔上方的腫瘤進行切除時，需要嚴密保護頸內動脈及其分支，在解剖分離瘤頂時，盡可能不要傷及周圍下丘腦、丘腦等，否則可能會導致神經內分泌相關并發癥。同時腦脊液鼻漏為該入路另一常見并發癥。據報道，在一項包括35例成人CP經蝶入路手術病例中，其腦脊液漏發生率高達80%[4,5]。因此，如何保護垂體及垂體柄，以及減少腦脊液漏和感染等，是經蝶手術亟待解決的問題。如何解決這些問題？結合我們的經驗，我們認為：①嚴格手術指征。②嚴格而科學的顱底修補重建技術。③扎實的解剖和內鏡技能及培訓。對于顱底修補技術而言，采用三明治方法，脂肪及肌肉筋膜重建，鼻中隔黏膜瓣等，有助于減少腦脊液漏；而另外的思路是，如何發展新的修補材料，既能起到支撐作用，又能有助于切口處組織再生，從而減少腦脊液漏幾率。

1.2CP的放射治療對于手術切除后有CP殘留的患者，以及體積較小的實體性或者實體部分為主的囊實性CP，放療是一種可以考慮的治療手段，特別是對于術后殘留部分，放療常常是重要的補充。腫瘤的位置，進展程度，甚至患者的年齡等都可以作為下一步治療方案應該考慮的因素，如腫瘤的位置不能離腦干、視交叉等重要結構太近。目前臨床上采用總劑量約54GY對瘤區進行分次常規放療，可獲得滿意的治療效果[6]。立體定向放射治療可以將射線匯聚后傳送至固定靶點，這使CP治療的精確度得到大幅度提高，伽馬刀是其中最為常用的方法。據相關研究結果報道，伽馬刀對CP的控制率可達到67%～94%[7，8]。除常規放療和伽馬刀外，也有相關報道稱在CP瘤囊內放入32P，90Y等放射性物質能夠對腫瘤的減小起到一定效果，并能夠降低垂體功能不全和神經相關功能損害的風險[9]。此外，Fitzek團隊首次報道了通過質子放療治療15例殘余或復發的CP，其5年、10年控制率可分別達到93%和85%[10]。質子束能夠使不同形狀的靶區得到更滿意和更均勻的高劑量射線，而腫瘤周圍和腫瘤后方的組織所受到的劑量極小。因此，質子放療有望成為CP治療的另一手段。

1.3CP囊內注射化療藥物通過體外立體定向或開顱方式向CP囊腔類注射化學性藥物的方式偶爾也應用于臨床。通常在切除囊性或者囊性為主的巨大囊性CP面臨高風險，或放療副作用較大時可以考慮采用這種方法。據報道，在瘤囊內注射博萊霉素能夠使腫瘤萎縮，囊壁增厚，但這種治療方法可引起患者發熱、嗜睡、下丘腦功能失調等相關并發癥[11]。此外，如果治療過程中出現藥物滲漏入腦脊液，患者將出現嚴重的神經毒性癥狀。所以，盡管這種方法在治療過程中有一定前景，但在CP治療中的應用尚未確立。

2CP的分子生物學研究現狀

在過去的幾十年，國內外眾多學者對CP進行了廣泛研究，但由于缺乏成熟的細胞株和動物模型，研究方法單一，研究范圍主要集中在手術、術后及輔助治療等方面，而基礎研究極少，這使我們對CP的發生發展機制及生物學特點知之甚少。同其他腫瘤一樣，CP的發生、發展、復發是一個多因素多步驟多基因參與的復雜生物學過程，其機制研究在基因、蛋白等水平有一定文獻報道，如β-catenin、P21WAF1/CIP1、IGF-Ⅰ、TNF-α、galectin-3、維甲酸受體β及γ 、MMP-2、MMP-9、骨橋蛋白、MCM6、DNA 拓撲異構酶Ⅱ、bcl-2、趨化因子12 及其受體CXCR4等，這些研究從不同方面在一定程度上探討了腫瘤的發生發展機制[12-20]，但由于這些研究范圍分散，研究方向多變，缺乏系統性和連續性，尚不能為臨床治療的發展提供有效支撐。

隨著腫瘤基因組學研究的高速發展和基因組測序技術的突飛猛進，二代高通量測序技術在探索腫瘤的發生發展機制上展現出無可比擬的優勢，并為臨床干預手段和治療策略的發展提供了科學基礎。2014年，麻省總醫院Brastianos研究小組應用外顯子組測序(WES)檢測12例AdaCP和3例PapCP，發現94%的PapCP存在BRAF V600E突變，而96%的AdaCP存在 CTNNB1突變，同時這些突變類型與腫瘤亞型具有專一性，相應突變存在于對應亞型腫瘤細胞中，研究認為，這些突變在CP早期形成中起著重要作用[21]。同年，Ansorge等采用一代基因測序技術檢測了21例PapCP和16例AdaCP，發現81%的PapCP中存在BRAF V600E突變，與Brastianos研究結果不同的是，12.5%的AdaCP也存在這種突變[22]。Marucc等人于2015年采用定點測序方式對CP中這兩個突變位點進行驗證，同樣證實了這些突變的存在，但他們所檢測的突變率與上述團隊比較均偏低[23]。本課題組采用全基因組深度測序方法，分析了一批CP，結果發現國人的突變與國外測序結果主要的2個突變(CTNNB1、BRAF)是一致的，但是也發現具有其他重要致病突變的病例，表明不同個體的發病機制不完全一致。這些針對CP分子生物學發病機制的研究為后期對腫瘤進行分子分型及靶向藥物的研發與應用奠定了基礎。

3CP治療中靶向藥物的應用

靶向治療藥物是能作用于特定病變部位，并在這些部位蓄積并釋放有效成分的藥物。與傳統細胞毒性藥物抑制腫瘤細胞增殖的機制不同，腫瘤靶向藥可以針對已經明確的致癌位點，對腫瘤細胞內某一個蛋白質分子、一個核苷酸片段或者一個基因產物發揮抑制作用，從而達到宏觀層面的治療效果。這些藥物雖然本身并不具備直接殺傷腫瘤細胞的作用，但他們可以通過生物調節干預進而控制和誘導腫瘤細胞凋亡。隨著臨床“精準醫療”理念的推廣，靶向藥物的應用使惡性腫瘤晚期患者的生活質量獲得了極大提高。BRAF V600E突變常通過MEK1/2相關信號通路促進腫瘤細胞增殖、遷移及侵襲，故抑制BRAF V600E或/和MEK1/2靶點而提高腫瘤治療效果，這在黑色素瘤中尤為明顯[24]。Brastianos團隊采用BRAF抑制劑達拉菲尼(Dabrafenib)對1例反復復發的PapCP患者進行治療，治療過程中腫瘤體積明顯變小，后期加入MEK1/2抑制劑曲美替尼(trametinib)后發現腫瘤再進一步縮小[25]。隨著CP分子生物學發病機制研究的不斷進展，該疾病的治療已逐漸進入個體精準化時代，為此，對國人CP基因組測序及分子標志物的找尋，功能驗證，成為以后一個重要的研究方向。

4小結與展望

目前CP的臨床治療仍困難重重，但隨著外科手術和生物醫學的不斷發展與提高，給CP的治療帶來了新的希望。長久以來，CP被認為是可以反應神經外科整體治療水平的疾病。在首次明確診斷后采取外科手術治療，術中盡可能切除占位組織，同時對周圍視交叉、下丘腦、垂體柄等重要結構進行保護，術后根據患者具體情況結合放療、化療及靶向藥物個體化治療，有望通過這些方法達到在控制腫瘤生長的同時，最大程度地防止相關并發癥的發生。隨著 “精準醫療”理念的發展與運用，我們提出的指導思想是：規范化與個體化共行模式，即規范化下的個體化治療。具體而言，CP的治療必須有規范化的指南、路徑、指征、甚至入路等，但也必須結合個體化治療，即結合自身特點，特別是分子分型的特點進行個體化治療(如靶向治療)。如何使CP的治療更加精準化，個體化，減少并發癥及復發率，改善遠期生存質量及生存時間，是今后需要深入探討和解決的問題。

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Progress of clinical treatment and molecular biology of craniopharyngioma

YOU Chao,DENG Jiaojiao,ZHOU Liangxue

(DepartmentofNeurosurgery,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)

【Abstract】Craniopharyngioma are common epithelial tumors which usually located in the sellar and suprasellar regions. Although histologically benign, craniopharyngioma remain one of the most challenging sellar lesions as they often invade important functional neurovascular structures, including the mammillary bodies, the pituary gland, and the optic nerves. A major issue in current treatment modalities of craniopharyngioma patients remains, therefore, to achieve tumor-free survival without aggravating long-lasting complication. The past decade has witnessed a surge in our understanding of the molecular pathogenesis of craniopharyngioma. Current strategies in the therapy for patients with craniopharyngioma, owing to its high recurrence rate, necessitate the development of practical and standardized assays for monitoring disease activity and therapy effects. Our main interest is to introduce appropriate targets for adjuvant chemotherapeutic treatment options.

【Key words】Craniopharyngioma; Therapeutic strategy; Recurrence; Targeted therapy

基金項目：國家自然科學基金(81172411)；四川省科技支撐計劃(2015SZ0124)

【中圖分類號】R 739.41

【文獻標志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.06.001

(收稿日期：2016-05-10； 母存培)