套細(xì)胞淋巴瘤的治療策略

楊海燕，吳梅娟

套細(xì)胞淋巴瘤的治療策略

楊海燕，吳梅娟

套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中的一種獨(dú)特類(lèi)型的淋巴瘤，占NHL的3％～10％［1］。中國(guó)淋巴瘤研究協(xié)作組（CLSG）2011年報(bào)告的24個(gè)中心10 002例淋巴瘤病例，MCL占NHL的3.5％，占B細(xì)胞NHL的4.6％［2］。其特征性染色體改變包括t（11；14）即第14號(hào)染色體上免疫球蛋白重鏈基因和第11號(hào)染色體上Bcl-1基因之間易位，導(dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白D1（Cyclin D1）的過(guò)度表達(dá)，引起細(xì)胞增殖失控［1］。MCL為不可治愈的淋巴瘤，中位生存期為3～5年，中位發(fā)病年齡60～70歲，臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)性，初診時(shí)多數(shù)表現(xiàn)為Ann Arbor分期中的III期或IV期病變，通常包括骨髓、外周血和胃腸道等結(jié)外部位的侵犯；但少數(shù)患者（＜15％）臨床表現(xiàn)為惰性病程，可生存數(shù)年［3］。治療上無(wú)標(biāo)準(zhǔn)廣泛接受的一線方案，年齡較輕而無(wú)基礎(chǔ)疾病的患者多采用聯(lián)合阿糖胞苷為主的免疫化療，然后進(jìn)行自體外周血干細(xì)胞移植；復(fù)發(fā)患者多采用聯(lián)合新藥包括硼替唑米、雷那度胺、雷帕霉素抑制劑的治療。本文將就MCL治療中的一些熱點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行闡述。

1　“Watch and Wait”策略

研究發(fā)現(xiàn)約15％的MCL患者臨床表現(xiàn)為惰性病程，初診到需要治療的時(shí)間超過(guò)2年，患者多表現(xiàn)為較低的功能狀態(tài)評(píng)分（PS），正常的乳酸脫氫酶，脾臟腫大，血液及骨髓累犯，但通常無(wú)明顯的淋巴結(jié)腫大［4］。Martin等［5］分析了97例MCL患者，其中約1/3患者無(wú)癥狀且無(wú)血象異常、大包塊及臟器累犯，平均治療時(shí)間為12個(gè)月，其中14例患者觀察超過(guò)12個(gè)月甚至更長(zhǎng)，3例患者觀察超過(guò)了5年。臨床如何診斷惰性MCL是困難的，歐洲MCL工作組提出了一個(gè)基于年齡、功能狀態(tài)評(píng)分、乳酸脫氫酶及白細(xì)胞計(jì)數(shù)的套細(xì)胞淋巴瘤國(guó)際預(yù)后指數(shù)（MIPI）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于MCL的危險(xiǎn)分層有一定的指導(dǎo)性意義［6］。研究提示，一些生物標(biāo)記物如轉(zhuǎn)錄因子SOX11陰性、有免疫球蛋白重鏈基因可變區(qū)（IgHV）突變及無(wú)復(fù)雜核型改變提示患者為惰性臨床表現(xiàn)［7］。在一些高度選擇的特殊患者，觀察時(shí)間可延長(zhǎng)至數(shù)月至數(shù)年。推薦此類(lèi)患者在確診后2年內(nèi)每3個(gè)月進(jìn)行臨床觀察及評(píng)價(jià)決定何時(shí)開(kāi)始抗腫瘤治療［8］。

2年齡較輕體質(zhì)良好患者一線治療

HyperCAVD方案是目前NCCN指南推薦的一線誘導(dǎo)方案，總反應(yīng)率（ORR）和完全緩解率（CR）為83％和72％，5年的總生存（OS）和無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）分別為73％和61％。隨訪10年（中位隨訪時(shí)間8年），中位OS未達(dá)到，中位治療時(shí)間（TTF）4.6年。但此方案血液學(xué)毒性較大，4例出現(xiàn)繼發(fā)腫瘤為骨髓增生異常綜合征（MDS）和急性髓系白血病（AML），3例死于急性感染，3例死于繼發(fā)MDS，1例死于肺出血，1例不明原因死亡，治療相關(guān)病死率為8％［9］。歐洲淋巴瘤協(xié)作組開(kāi)展的一項(xiàng)II期臨床研究入組60例＜66歲初治MCL患者行自體外周血干細(xì)胞移植（APBSCT），93％患者對(duì)RCHOP方案有反應(yīng)，但僅12％患者獲得CR，繼續(xù)RDHAP方案誘導(dǎo)化療后，CR率增加至57％。中位隨訪67個(gè)月，5年OS為75％，無(wú)治療相關(guān)病死率［10］。初治年輕MCL患者的III期前瞻性LYSA研究顯示，ORR率可達(dá)96.9％，移植后CR率可達(dá)92.7％，3年的PFS為75％，3年OS為83.4％。提示此方案可作為未來(lái)年輕MCL患者的另一個(gè)優(yōu)選的誘導(dǎo)方案。

3　老年且體質(zhì)良好患者一線治療方案

不適合行移植治療的老年MCL患者RCHOP方案仍然是一線選擇。Rummel等［11］報(bào)道利妥昔單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司汀（RB）方案治療惰性淋巴瘤顯示，ORR 為88％，CR為42％，未出現(xiàn)嚴(yán)重血液學(xué)毒性。德國(guó)惰性淋巴瘤協(xié)作組比較RCHOP方案與RB方案治療惰性淋巴瘤和MCL的效果，盡管兩組有相似的ORR，但RB組有較高的CR（=0.03），PFS更長(zhǎng)（54.8個(gè)月，=0.0002）［12］。RB方案耐受性好，且無(wú)心臟毒性，推薦老年且有臨床癥狀的患者接受RB方案化療。而對(duì)于不能耐受聯(lián)合化療的老年患者，推薦使用利妥昔單抗+雷納度胺治療，有效率為92％，CR64％，2年無(wú)病生存率可達(dá)85％［13］。

4　維持治療的地位

在老年患者中維持治療可以提高PFS，歐洲MCL協(xié)作組將316例接受過(guò)R-CHOP或R-FC方案且達(dá)到PR或者CR的老年患者分成兩組，分別接受每2個(gè)月1次的利妥昔單抗或人干擾素-（INF-）治療，直到疾病進(jìn)展。顯示接受利妥昔單抗進(jìn)行維持治療患者中位緩解期顯高于INF-組（75個(gè)月27個(gè)月，＜0.05），但兩組OS無(wú)明顯差異。在RCHOP初始治療組中，接受R維持的具有更高的4年OS（87％63％，=0.005）。因此，不適合移植的老年患者接受RCHOP方案化療后建議利妥昔單抗維持治療。硼替佐米是復(fù)發(fā)難治的MCL治療選擇之一，將其作為維持治療目前仍?xún)H限于臨床試驗(yàn)。Grant等［14］發(fā)現(xiàn)，硼替佐米維持可顯著增加4年P(guān)FS（50％19％）。因此，硼替佐米作為維持治療擁有其優(yōu)越性，但仍待更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)去證實(shí)。

5　二線移植的地位

ASCT作為一線移植的療效是肯定的。Brian等報(bào)道了接受Hyper（R）-CVAD或（R）CHOP作為初始化療的56 例MCL患者，36例患者一線誘導(dǎo)化療CR1/PR1后接受自體移植，另20例患者疾病進(jìn)展時(shí)接受自體移植，根據(jù)緩解狀態(tài)的不同，CR狀態(tài)下3年P(guān)FS和OS在一線移植組及復(fù)發(fā)后再移植組分別為93％和46％，PR狀態(tài)下接受移植則分別為63％和36％［15］。因此，在初始治療階段未接受過(guò)自體干細(xì)胞移植的合適患者可考慮一線誘導(dǎo)化療后復(fù)發(fā)再次化療緩解時(shí)可行自體干細(xì)胞移植。異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）常被用來(lái)治療復(fù)發(fā)且對(duì)化療敏感的MCL患者［16］，目前尚無(wú)前瞻性隨機(jī)數(shù)據(jù)比較一線自體移植和異基因移植的優(yōu)劣。Hoster［17］發(fā)現(xiàn)，allo-HSCT和ASCT在化療后緩解的患者OS及PFS中并無(wú)顯著差異，然而allo-HSCT有著相當(dāng)高的移植相關(guān)病死率（25％3％），因此不建議一線緩解后常規(guī)行異基因移植，復(fù)發(fā)后已經(jīng)接受過(guò)自體干細(xì)胞移植的合適患者可以嘗試異基因造血干細(xì)胞移植。高M(jìn)IPI患者能否從一線異基因移植中獲益尚需前瞻性研究證實(shí)。

6　復(fù)發(fā)難治

對(duì)于復(fù)發(fā)難治性MCL患者，在傳統(tǒng)化療方面目前尚并無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案，建議選擇非交叉耐藥方案，無(wú)論何種化療方案緩解期一般不超過(guò)1年。對(duì)于年齡較小（＜65歲）同時(shí)有條件接受異基因干細(xì)胞移植的患者，allo-HCT均應(yīng)被首先考慮作為復(fù)發(fā)后的一線治療方案。挽救化療方案包括利妥昔單抗、阿糖胞苷、苯達(dá)莫司汀或吉西他濱等。對(duì)于無(wú)合適供者的年輕患者，可以接受利妥昔單抗維持治療、RIT或者其他針對(duì)性化療方案。對(duì)于一般情況尚可的老年患者，或者不適合移植及異基因干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的患者，需根據(jù)其ki67表達(dá)水平進(jìn)行分層治療。對(duì)于ki67高表達(dá)的患者，可以選用利妥昔單抗+苯達(dá)莫司汀+阿糖胞苷（R-BAC）或利妥昔單抗+阿糖胞苷+硼替佐米（R-HADB）方案，對(duì)于ki67表達(dá)水平較低的患者，應(yīng)選用苯達(dá)莫司汀療法聯(lián)合替西羅莫司（BERT）或雷那度胺（R-2B）方案化療。對(duì)于一般情況差的老年患者，治療應(yīng)以提高生活質(zhì)量為主，口服化療，激素或者放療或許是較好的選擇。

目前被批準(zhǔn)用于MCL的新藥包括：硼替佐米、替西羅莫司、雷那度胺等，單獨(dú)使用有效率分別為33％（8％CR）［18］、41％（4％CR）［19］、35％（12％CR）［20］。Wang等［21］聯(lián)合雷那度胺和利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)患者，其有效率可達(dá)到58％，CR 33％。最近酪氨酸激酶抑制劑依魯替尼被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)難治的MCL［22］，ORR可達(dá)68％，CR21％，可以用于硼替佐米耐藥的患者。然而盡管依魯替尼的中位PFS仍只有13個(gè)月。Idelalisib，一種作用類(lèi)似于依魯替尼的與B細(xì)胞受體結(jié)合的PI3K酶抑制劑，對(duì)于治療復(fù)發(fā)難治的MCL，ORR可達(dá)40％，但CR僅5％［23］。2015年ASH會(huì)議報(bào)道了BCL2抑制劑Venetoclax用于治療復(fù)發(fā)難治的MCL研究成果［24］，其有效率可達(dá)75％，CR 21％，其二期臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果值得期待。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.08.077

R733.4

C

1671-0800（2016）08-1118-03

2016-06-05

（本文編輯：孫海兒）

310022杭州，浙江省腫瘤醫(yī)院

楊海燕，Email：haiyanyang1125@163.com