klotho在慢性腎臟病分期及其并發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥中的作用

林書典，詹 鋒，武 偉，潘楚瑛，張 延，劉 穎，詹宇威

·論著·

klotho在慢性腎臟病分期及其并發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥中的作用

林書典，詹 鋒，武 偉，潘楚瑛，張 延，劉 穎，詹宇威

【摘要】目的初步探討klotho在慢性腎臟病(CKD)分期及其并發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(SHPT)中的作用。方法選取2012—2014年在海南省人民醫(yī)院腎病風(fēng)濕科門診或住院的符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的CKD患者85例為研究對象。根據(jù)CKD分期標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為CKD1～2組(26例)、CKD3～4組(34例)和CKD5組(25例)。CKD 3～5期的患者根據(jù)甲狀旁腺素(PTH)水平分為非SHPT組(n-SHPT組，PTH≤120 ng/L，26例)和SHPT組(PTH>120 ng/L，33例)。收集患者的基本資料(性別、年齡、體質(zhì)量、血壓)，檢測其常規(guī)血清學(xué)指標(biāo)〔血紅蛋白(Hb)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、清蛋白(ALB)、尿素氮(BUN)及血肌酐(Scr)、鈣、磷、堿性磷酸酶(ALP)、腎小球?yàn)V過率(GFR)、PTH〕和可溶型klotho(s-kl)、25-羥基維生素D(25-OH-D)、成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF-23)水平。結(jié)果CKD3～4組、CKD5組平均動脈壓(MAP)、Hb、BUN、Scr、鈣、磷、ALP、PTH與CKD1～2組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；CKD5組ALT與CKD1～2組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；CKD5組Hb、ALT、AST、BUN、Scr、鈣、磷、ALP、PTH與CKD3～4組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。CKD3～4組、CKD5組s-kl、25-OH-D、FGF-23水平與CKD1～2組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；CKD5組s-kl、25-OH-D、FGF-23水平與CKD3～4組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。n-SHPT組、SHPT組ALB、BUN、Scr、鈣、磷、ALP、GFR、s-kl、25-OH-D水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。s-kl與鈣、GFR、25-OH-D呈正相關(guān)，與磷、ALP、PTH呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；s-kl與FGF-23無直線相關(guān)關(guān)系(P>0.05)。PTH水平影響因素的直線回歸分析結(jié)果顯示，鈣進(jìn)入回歸方程，回歸方程為y=334.20-92.02x(P<0.05)。結(jié)論klotho水平隨著CKD進(jìn)展逐漸下降，其在CKD及其合并SHPT患者中降低可能是促進(jìn)CKD進(jìn)展和鈣代謝失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致SHPT發(fā)生并加重的原因之一。

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)常見并發(fā)癥，也是影響終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)患者預(yù)后的重要因素。目前已經(jīng)證實(shí)，甲狀旁腺是klotho基因表達(dá)的重要器官之一[1]。研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者體內(nèi)鈣磷失衡、維生素D缺乏、骨質(zhì)疏松以及繼之而來的SHPT均與klotho表達(dá)水平降低和成纖維細(xì)胞生長因子23(fibroblast growth factors-23，F(xiàn)GF-23)表達(dá)水平升高密切相關(guān)，但迄今為止，klotho表達(dá)水平在CKD并發(fā)SHPT患者體內(nèi)的變化仍存在爭議，其作用機(jī)制有待闡明[2]。為此，本研究通過觀察并比較CKD患者血清中可溶型klotho(soluble klotho，s-kl)、FGF-23、甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)水平，初步明確klotho在CKD分期及其并發(fā)SHPT中的作用機(jī)制，以期進(jìn)一步闡明klotho在CKD并發(fā)SHPT疾病進(jìn)程中的臨床意義及理論基礎(chǔ)。

1對象與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合腎臟病預(yù)后質(zhì)量指南-慢性腎臟病(K/DOQI-CKD)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；(2)年齡≥18歲；(3)入選前2周內(nèi)未使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)和影響鈣磷代謝及PTH分泌的藥物；(4)心肺功能穩(wěn)定及肝功能正常者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有透析(腹膜透析或血液透析)史、腫瘤、原發(fā)性或繼發(fā)性骨骼疾病病史、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥或甲狀旁腺手術(shù)史；(2)1個月內(nèi)患有感染性疾病史；(3)半年內(nèi)服用潑尼松或其他激素超過30 d；(4)1年內(nèi)使用過雙磷酸鹽或降鈣素者[4]。

1.2研究對象及分組選取2012—2014年在海南省人民醫(yī)院腎病風(fēng)濕科門診或住院的符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的CKD患者85例為研究對象。其中男48例，女37例；年齡18～71歲，平均年齡(37.1±13.3)歲。分組：(1)根據(jù)CKD分期標(biāo)準(zhǔn)〔按照腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，GFR)水平劃分〕[3]分為CKD1～2組(26例)、CKD3～4組(34例)和CKD5組(25例)。(2)CKD 3～5期的患者根據(jù)PTH水平[4]分為非SHPT組(n-SHPT組，PTH≤120 ng/L，26例)和SHPT組(PTH>120 ng/L，33例)。本研究獲得海南省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，研究對象均知情同意。

1.3研究方法

1.3.1基本資料收集收集患者的基本資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量、血壓。

1.3.2常規(guī)血清學(xué)指標(biāo)檢測清晨空腹采集靜脈血(2×10 ml)，提取血清置-80 ℃冰箱中保存?zhèn)錂z。采用全自動血液細(xì)胞學(xué)分析儀檢測血紅蛋白(Hb)水平，全自動生化分析儀檢測肝腎功能〔包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、清蛋白(ALB)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)〕、電解質(zhì)(包括鈣、磷)、堿性磷酸酶(ALP)水平，核素腎動態(tài)顯像(99Tcm-DTPA)檢測GFR水平，電化學(xué)發(fā)光法(羅氏公司診斷試劑盒)測定PTH水平。

1.3.3s-kl、25-羥基維生素D(25-hydroxyvitamin D，25-OH-D)、FGF-23水平檢測采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法檢測血清中s-kl、25-OH-D、FGF-23水平，按照產(chǎn)品試劑盒說明書操作。

2結(jié)果

2.1CKD1～2組、CKD3～4組和CKD5組患者基本資料及常規(guī)血清學(xué)指標(biāo)比較CKD1～2組、CKD3～4組、CKD5組性別、年齡、體質(zhì)量、ALB水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。CKD1～2組、CKD3～4組、CKD5組MAP、Hb、ALT、AST、BUN、Scr、鈣、磷、ALP、PTH水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。CKD3～4組、CKD5組MAP、Hb、BUN、Scr、鈣、磷、ALP、PTH水平與CKD1～2組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；CKD5組ALT水平與CKD1～2組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；CKD5組Hb、ALT、AST、BUN、Scr、鈣、磷、ALP、PTH水平與CKD3～4組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2CKD1～2組、CKD3～4組和CKD5組患者s-kl、25-OH-D、FGF-23水平比較CKD1～2組、CKD3～4組、CKD5組s-kl、25-OH-D、FGF-23水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。CKD3～4組、CKD5組s-kl、25-OH-D、FGF-23水平與CKD1～2組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；CKD5組s-kl、25-OH-D、FGF-23水平與CKD3～4組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.3n-SHPT組和SHPT組患者各項(xiàng)指標(biāo)比較n-SHPT組與SHPT組性別、年齡、體質(zhì)量、MAP、Hb、ALT、AST、FGF-23水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。n-SHPT組與SHPT組ALB、BUN、Scr、鈣、磷、ALP、GFR、s-kl、25-OH-D水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

2.4相關(guān)性分析s-kl與鈣、GFR、25-OH-D呈正相關(guān)，與磷、ALP、PTH呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；s-kl與FGF-23無直線相關(guān)關(guān)系(P>0.05，見表4)。

Table 2Comparison of s-kl,25-OH-D and FGF-23 levels among CKD1-2,CKD3-4 and CKD5groups

組別例數(shù)s-kl(ng/L)25-OH-D(nmol/L)FGF-23(ng/L)CKD1～2組26710±145 86±16 99±17 CKD3～4組34513±132a63±16a117±28aCKD5組25394±90ab52±12ab143±49abF值41.60836.36414.291P值<0.001<0.001<0.001

注：與CKD1～2組比較，aP<0.05；與CKD3～4組比較，bP<0.05；s-kl=可溶型klotho，25-OH-D=25-羥基維生素D，F(xiàn)GF-23=成纖維細(xì)胞生長因子23

表4　s-kl與各指標(biāo)的相關(guān)性分析

表1　CKD1～2組、CKD3～4組和CKD5組患者基本資料及常規(guī)血清學(xué)指標(biāo)比較

注：a為χ2值；與CKD1～2組比較，bP<0.05；與CKD3～4組比較，cP<0.05；1 mm Hg=0.133 kPa;CKD=慢性腎臟病，MAP=平均動脈壓，Hb=血紅蛋白，ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST=天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，ALB=清蛋白，BUN=尿素氮，Scr=血肌酐，ALP=堿性磷酸酶，PTH=甲狀旁腺素

表3　n-SHPT組和SHPT組患者各項(xiàng)指標(biāo)比較

注：a為χ2值；SHPT=繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥

2.5PTH水平影響因素的直線回歸分析以PTH為因變量(連續(xù)性變量)，以BUN、Scr、鈣、磷、ALP、GFR、s-kl、25-OH-D、FGF-23為自變量(連續(xù)性變量)，進(jìn)行直線回歸分析，結(jié)果顯示，鈣進(jìn)入回歸方程，回歸方程為y=334.20-92.02x(P<0.05)。

3討論

klotho是一種影響CKD發(fā)生發(fā)展的重要跨膜蛋白，除了在大腦脈絡(luò)膜和腎臟中高表達(dá)外，甲狀旁腺也是其表達(dá)的重要器官之一。klotho表達(dá)水平升高可以減少尿蛋白排出，延緩腎功能下降，調(diào)節(jié)鈣磷失衡，是目前研究延緩CKD進(jìn)展的熱點(diǎn)之一[5]。klotho以2種形式存在，即膜結(jié)合型klotho(membrane klotho，m-kl)和s-kl，s-kl以酶切裂解的方式從細(xì)胞膜表面與m-kl分離，直接釋放至血循環(huán)中[6]。研究發(fā)現(xiàn)，m-kl可與FGF受體(FGF receptors，F(xiàn)GFRs)結(jié)合形成klotho-FGFRs復(fù)合物，然后與FGF-23結(jié)合，而s-kl可極大增強(qiáng)FGF-23與klotho-FGFRs復(fù)合物的親和力；通過檢測血液中s-kl水平，可間接反映細(xì)胞膜上klotho表達(dá)水平[6]。

調(diào)節(jié)鈣磷平衡和維生素D代謝是klotho的重要功能之一，研究發(fā)現(xiàn)，klotho聯(lián)合FGF-23在腎臟近端小管上皮細(xì)胞與FGFRs結(jié)合形成FGF-23/klotho-FGFRs復(fù)合物，抑制磷的重吸收，遠(yuǎn)端小管上皮細(xì)胞通過穩(wěn)定瞬時受體電位V5-鈣(TRPV5-Ca2+)通道調(diào)節(jié)鈣的重吸收，并抑制腎臟1-α-25羥化酶(1-alpha-25 hydroxylase)活性，下調(diào)骨化三醇水平[7]。在正常生理狀態(tài)下，klotho與PTH對鈣磷轉(zhuǎn)運(yùn)具有協(xié)同作用，但對骨化三醇的合成作用卻截然相反。然而，ESRD時FGF-23/klotho-FGFRs復(fù)合物和PTH對無機(jī)磷的重吸收調(diào)控作用失效，持續(xù)增高的PTH引起骨骼過度釋放無機(jī)磷至血循環(huán)中，導(dǎo)致高磷血癥加重[8]。本研究結(jié)果顯示，CKD3～4組和CKD5組鈣、s-kl、25-OH-D水平低于CKD1～2組，CKD5組鈣、s-kl、25-OH-D水平低于CKD3～4組，CKD3～4組和CKD5組磷、PTH、FGF-23水平高于CKD1～2組，CKD5組磷、PTH、FGF-23水平高于CKD3～4組，提示隨著GFR的降低，腎功能的進(jìn)展惡化，s-kl水平逐漸降低，CKD患者腎臟klotho表達(dá)水平減少，klotho-FGFRs復(fù)合物水平下降，不能充分結(jié)合FGF-23使其失去生物學(xué)效應(yīng)；磷排泄減少并潴留，鈣重吸收發(fā)生障礙，高磷、低25-OH-D又進(jìn)一步加重低鈣，低鈣和高FGF-23持續(xù)刺激甲狀旁腺分泌PTH，最終導(dǎo)致SHPT，而高水平的PTH刺激骨骼釋放無機(jī)磷入血，再加重高磷血癥，由此形成惡性循環(huán)。本研究結(jié)果顯示，SHPT組鈣、s-kl、25-OH-D水平低于n-SHPT組，ALP水平高于n-SHPT組，從另一方面也提示了這一可能機(jī)制。

本研究結(jié)果顯示，s-kl與鈣、GFR、25-OH-D呈正相關(guān)，與磷、ALP、PTH呈負(fù)相關(guān)，提示klotho可能在SHPT和腎性骨病中發(fā)揮重要作用[9]，其確切機(jī)制有待更深入的研究。另一方面，BUN、Scr、磷、ALP、GFR、s-kl、25-OH-D、FGF-23與PTH均無線性回歸關(guān)系。目前已證實(shí)，甲狀旁腺是FGF-23作用的靶器官之一，可同時表達(dá)klotho和FGFRs，雖然klotho和 FGFRs均不能單獨(dú)與FGF-23結(jié)合[10]，但s-kl可極大增強(qiáng)FGF-23與klotho-FGFRs復(fù)合物的親和力，其作為輔助因子參與FGF-23抑制PTH的分泌作用，使之維持在正常水平[6]。研究發(fā)現(xiàn)，CKD時骨組織分泌FGF-23增多，但甲狀旁腺細(xì)胞中klotho、FGFRs表達(dá)水平下降，導(dǎo)致FGF-23不能有效對甲狀旁腺分泌PTH進(jìn)行有效調(diào)節(jié)，PTH持續(xù)分泌增多，SHPT逐漸加重。同時，CKD并發(fā)SHPT時甲狀旁腺組織增生，自主分泌PTH[11-13]。提示CKD時PTH可能不受FGF-23/klotho-FGFRs復(fù)合物調(diào)節(jié)，另外甲狀旁腺組織增生自主分泌PTH可能也是導(dǎo)致SHPT的重要原因，甚至是否僅依賴于FGF-23/klotho-FGFRs復(fù)合物途徑調(diào)節(jié)，仍有待更深入的研究。

本研究僅初步觀察CKD患者及CKD并發(fā)SHPT患者中s-kl、FGF-23水平的變化，限于樣本量較少，入選病種的多樣化，加之臨床患者病情及治療方案的異同等因素，研究結(jié)果不能確切闡明klotho和FGF-23在SHPT中的發(fā)病機(jī)制，僅可提示FGF-23/klotho-FGFRs復(fù)合物調(diào)節(jié)通路可能對CKD及其并發(fā)SHPT的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響。

綜上所述，klotho表達(dá)水平隨著CKD進(jìn)展逐漸下降，其在CKD及其合并SHPT患者中降低可能是促進(jìn)CKD進(jìn)展和鈣代謝失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致SHPT發(fā)生并加重的原因之一，為進(jìn)一步的深入研究提供了思路。

作者貢獻(xiàn)：林書典進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計與實(shí)施、資料匯總整理、撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；詹鋒對實(shí)驗(yàn)設(shè)計與實(shí)施進(jìn)行指導(dǎo)，對實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行質(zhì)控校對，指導(dǎo)論文寫作及審校；武偉、潘楚瑛、張延進(jìn)行病例資料收集、整理；劉穎、詹宇威負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)操作。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔麗紅)

【關(guān)鍵詞】腎病；甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥,繼發(fā)性；klotho；成纖維細(xì)胞生長因子23

林書典，詹鋒，武偉，等.klotho在慢性腎臟病分期及其并發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥中的作用[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(3)：272-276.[www.chinagp.net]

Lin SD,Zhan F,Wu W,et al.Effect of klotho on chronic kidney disease staging and secondary hyperparathyroidism[J].Chinese General Practice，2016，19(3)：272-276.

Effect of klotho on Chronic Kidney Disease Staging and Secondary HyperparathyroidismLINShu-dian,ZHANFeng,WUWei,etal.DepartmentofNephrology&Rheumatology,HainanGeneralHospital,Haikou570311,China

【Abstract】ObjectiveTo make a preliminary investigation on the effect of klotho on chronic kidney disease (CKD) staging and secondary hyperparathyroidism (SHPT).MethodsFrom 2012 to 2014,85 CKD inpatients and outpatients who accorded with the inclusion and exclusion criteria from the Department of Nephrology & Rheumatology of Hainan General Hospital were enrolled in the study.According to CKD staging criteria,divided the patients into three groups:CKD1-2 group (n=26),CKD3-4 group (n=34) and CKD5 group (n=25).The patients at CKD 3-5 stages were divided into n-SHPT group (PTH≤120 ng/L;n=26) and SHPT group (PTH>120 ng/L;n=33).The basic data (gender,age,body weight and blood pressure) of the patients were collected,and the serum levels of hemoglobin (Hb),alanine aminotransferase (ALT),glutamate aminotransferase (AST),albumin (ALB),urea nitrogen (BUN),serum creatinine (Scr),calcium,phosphorus,alkaline phosphatase (ALP),glomerular filtration rate (GFR),parathyroid hormone (PTH),soluble klotho (s-kl),25- hydroxy vitamin D (25-OH-D),and fibroblast growth factor 23 (FGF-23) were detected.ResultsCKD3-4 group and CKD5 were significantly different from CKD1-2 group in MAP,Hb,BUN,Scr,calcium,phosphorus,ALP and PTH (P<0.05);CKD5 group was significantly different from CKD1-2 in ALT(P<0.05);CKD5 group was significantly different from CKD3-4 in Hb,ALT,AST,BUN,Scr,calcium,phosphorus,ALP and PTH (P<0.05).CKD3-4 group and CKD5 group were significantly different from CKD1-2 group in the levels of s-kl,25-OH-D and FGF-23(P<0.05);CKD5 group and CKD3-4 group were significantly different in the levels of s-kl,25-OH-D and FGF-23(P<0.05).n-SHPT group and SHPT group were significantly different in the levels of ALB,BUN,Scr,calcium,phosphorus,ALP,GFR,s-kl and 25-OH-D (P<0.05).s-kl was positively correlated with calcium,GFR and 25-OH-D,and was negatively correlated with phosphorus,ALP and PTH(P<0.05);s-kl and FGF-23 had no linear correlation between each other (P>0.05).Linear regression analysis of the influencing factors for PTH level showed that calcium entered the regression equation,and the regression equation was y=334.20-92.02x(P<0.05).Conclusionklotho level decreases with CKD progressing,and its decrease in CKD patients complicated with SHPT may be one of the reasons for CKD development and metabolic disorder of calcium,which further induces SHPT.

【Key words】Nephrosis;Hyperparathyroidism,secondary;klotho;Fibroblast growth factor 23

(收稿日期：2015-06-26；修回日期：2015-09-29)

【中圖分類號】R 582.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.03.006

通信作者：林書典，570311 海南省海口市，海南省人民醫(yī)院腎病風(fēng)濕科；E-mail：linsd0110@163.com

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81360118)；海南省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(309087)
作者單位：570311 海南省海口市，海南省人民醫(yī)院腎病風(fēng)濕科