布-加綜合征的病因學研究進展▲

唐前輝 覃 曉

(廣西醫科大學第一附屬醫院血管外科，南寧市 530022，E-mail：592147320@qq.com)

綜 述

布-加綜合征的病因學研究進展▲

唐前輝 覃 曉

(廣西醫科大學第一附屬醫院血管外科，南寧市 530022，E-mail：592147320@qq.com)

隨著各項診斷技術的不斷發展，布-加綜合征已由罕見病逐漸轉變為常見病。雖然目前臨床上布-加綜合征的治療效果尚可，但仍存在部分患者復發或治療失敗的問題。明確疾病的病因對提升疾病的治療效果具有重要意義。本文從遺傳因素、口服避孕藥、白塞病及環境因素等方面對布-加綜合征的病因作一綜述，以期為該病的臨床診治提供參考。

布-加綜合征；病因；遺傳因素；口服避孕藥；白塞病；環境因素；綜述

布-加綜合征(Budd-Chiari syndrome，BCS)系一組因肝靜脈流出道阻塞而導致的疾病，以腹痛，腹水，肝、脾腫大，肝酶升高及黃疸為主要表現。阻塞部位可位于自肝小靜脈至下腔靜脈與右心房交界處的任何節段或整段。自2003年以來，BCS的治療取得了非常大的進展，經積極治療后的BCS患者5年生存率在80%以上[1]。但其病因學的研究仍相對滯后。本文從遺傳因素、口服避孕藥、白塞病、環境因素等方面對BCS的病因作一綜述。

1 遺傳因素

1.1 凝血因子Ⅴ突變 自1995年Denninger等[2]在BCS患者基因中發現凝血因子(blood coagulation factor，F)Ⅴ以來，FⅤ Leiden突變(FⅤ leiden，FⅤL)已成為研究BCS形成和發生機制的一個重要遺傳因素。一項研究表明，FⅤL與BCS的風險相關性高達19.41%[3]。FⅤL的發病率因種族和地域的不同而不同，其在中東、南歐、地中海、印度等地區的人群中多見，而在中國、日本及韓國等地較為罕見[4-5]。歐洲人群FⅤL純合子的發病率為21.10%，約旦的卡索西亞人的發病率約7.7%[6]，而在我國FⅤL的發病率僅為0.15%[7]。

FⅤL是指編碼FⅤ基因的第1 691位鳥嘌呤(G)突變為腺嘌呤(A)。這一突變導致FⅤ第506位上的精氨酸被谷氨酰胺取代，而精氨酸是活化蛋白質C(activated protein C，APC)裂解FⅤ的關鍵作用位點，因此FⅤL導致FⅤ被APC滅活減慢[8]。FⅤ作為血液中的促凝蛋白，輔助活化X因子催化凝血酶的形成，當FⅤ不能被APC及時裂解時，該活化反應可長時間存在，從而增強了凝血酶活性，而凝血酶可作用于纖維蛋白原及FⅩⅢ，促進凝血[9-10]。綜上，FⅤL導致血液處于高凝狀態，是血栓型BCS形成的一個高危因素。鑒于我國FⅤL發病率極低，我國BCS患者FⅤL關鍵的致病基因還有待進一步的研究。

1.2 FⅡG20210A突變 凝血酶原是由肝臟產生的一種維生素K依賴性單鏈糖蛋白，作為凝血酶的前體存在于血液中。當凝血過程啟動后，凝血酶原轉變為凝血酶參與凝血過程。凝血酶原G20210A(FⅡG20210A)突變是指該基因的第20210位點上的鳥嘌呤被腺嘌呤取代。與FⅤL相似，G20210A突變的分布亦存在明顯的種族和地域特征，白人中的突變率高于非洲、亞洲及美洲印第安人。Jadaon等[11]發現歐洲的健康高加索人中G20210A突變率為1%～8%，在與之相鄰的中東及北非亦有較高的發生率。在中國，該突變率極低且在不同民族人群的分布不一。鄭紅等[7]統計出中國人的FⅡG20210A分布頻率為0.15%。常建華等[12]分析了106名正常壯族人及99例缺血性腦卒中與心肌梗死壯族患者的DNA，均未發現G20210A突變。張佳等[13]在東北地區60例肺血栓栓塞癥患者的DNA中亦未發現有G20210A突變存在。

凝血酶作為凝血酶原的活性形式，是一種與鈉離子結合的變構酶。當與鈉離子結合時，可以提高其對底物纖維蛋白原的特異性，表現為促凝功能。早年認為FⅡG20210A突變導致該基因的翻譯效率增高，致使轉錄的mRNA的穩定性增加，最終使血液中的FⅡ水平增高[14]。2012年Miyawaki等[15]通過分析日本九州島行橋的一家系，發現了凝血酶原時間Yukuhashi突變，提出凝血酶原基因突變導致血栓形成新的機制，指出這一突變雖然導致促凝血功能的輕微損傷，但卻大大提高了耐抗凝血酶的活性。該突變致使鈉離子結合位點的破壞，進一步影響凝血-抗凝血酶之間氫鍵的形成，直接后果是不能形成穩定的凝血-抗凝血酶復合物，最終產生耐抗凝血酶的凝血酶，活化的凝血酶不容易被抗凝血酶滅活，長期在體內發揮凝血功能。目前，FⅡG20210A突變的機制仍未見報道，其與血栓形成的關系尚需進一步的研究。而FⅡ基因的Yukuhashi突變可作為下一步研究的重要參考。研究表明[16-18]，FⅡG20210A 突變與BCS的發生有一定的關系，但該突變在我國人群中極其罕見，因此不能作為我國BCS致病的相關因素。

2 口服避孕藥

口服避孕藥自1959年面世以來，其致血栓作用已得到廣泛肯定[19]。血栓可以形成于全身任何部位，包括肝靜脈流出道。Meta分析結果顯示，使用復合口服避孕藥婦女的血栓形成風險比不使用該藥的婦女高4倍，而單藥應用時，其致血栓風險比不使用該藥的風險高2倍[20]。無論哪一代口服避孕藥均與血栓形成有關，第三代的致血栓風險稍高于第二代，第一代的風險與第二代相似，致血栓風險最高的是含50 μg炔雌醇的左炔諾孕酮類避孕藥，含20、30 μg炔雌醇的左炔諾孕酮及含20 μg炔雌醇的孕二烯酮的風險最低[20]。有研究對比了醋酸環丙孕酮與20 μg左炔諾孕酮之間的差別，發現前者致血栓風險是后者的1.7倍[21]。

口服避孕藥致血栓的機制，目前主要傾向于其改變了凝血系統的成分[22]。口服避孕藥能增加促凝血蛋白，降低抗凝血酶水平。孕激素是導致這一改變的主要因素[23]。它一方面提高凝血因子及凝血酶的水平，尤其是FⅤⅡ和FⅩ，其濃度可較基礎水平高17%。雌激素可增加凝血酶原肽片段1+2(F1+2)的含量，而F1+2作為凝血酶原N端的重要標記物，其含量升高預示著凝血酶水平的增高。另一方面，雌激素雖然可激活纖溶系統，但是亦可增加血漿中α2-抗纖溶酶、α2-抗胰蛋白酶及α2-巨球蛋白的含量，加上在凝血系統激活的時候，體內纖溶抑制物的活性增強，因此其綜合作用可促使血液高凝狀態的形成。最后，使用口服避孕藥人群血液激素結合球蛋白的水平明顯高于其他人群，表明該蛋白可能與APC抵抗有關。雖然避孕藥與APC抵抗的關系尚未明確，但避孕藥使用者機體存在蛋白質C抵抗的現象已毋庸置疑，而APC抵抗是靜脈血栓形成的重要獨立危險因素[21]。可見，口服避孕藥可能是血栓型BCS的重要致病因素，其致病機制尚待研究。

3 白塞病

白塞病是一類累及多系統的炎癥性疾病，主要表現為口腔潰瘍、生殖器潰瘍及眼葡萄膜炎。白塞病患者主要沿絲綢之路分布，從東亞一直延伸到地中海。其中，土耳其的患病率最高，在每10萬人中，就有80～370人患病。在中國、日本、伊朗等國家中其患病率約13.5～20/100 000。在西方國家其患病率則較低，英國大約是0.64/100 000，而美國是0.12～0.33/100 000[24]。研究表明，白塞病與BCS之間存在明顯的關聯，且白塞病可使BCS的發生率提高13.0%[25-27]。Düzgün等[28]研究分析了493名白塞病患者，發現約2.8%的患者同時患有BCS。

血栓形成是白塞病的重要并發癥之一。根據Virchow提出的內皮損傷、血流減慢及血液高凝狀態這3項靜脈血栓形成要素，結合白塞病的特征，目前有如下3種白塞病并發血栓形成的機制[29]。第一，白塞病作為一種慢性炎癥性疾病，可導致全身血管炎癥，約有1/3的白塞病會累及血管。炎癥直接損害血管內皮細胞，激活凝血系統，并且反復的炎癥反應可導致血管壁纖維性增厚，引起血管腔狹窄，最終造成血流減慢。白塞病炎癥反應目前被認為與血管內皮因子von Willebrand因子(von Willebrand factor，vWF)有關[28，29]。第二，白塞病患者的血液中蛋白質S和蛋白質C的含量及功能均會相應下降，并且白塞病患者蛋白質C含量明顯低于正常組[31-32]。第三，白塞病患者血液中的纖溶酶原激活劑抑制物水平明顯高于非白塞病人群，而組織型纖溶酶原激活物水平明顯下降[33]。纖溶系統的功能下降，促進高凝狀態出現。總之，白塞病作為BCS的重要病因正逐漸被認識，明確白塞病與BCS之間的具體機制將是今后研究努力的方向。

4 環境因素

環境因素，尤其是水中的碘含量與BCS的關系極為密切。但碘作為BCS的致病因子多見于國內報道，尚未見國外類似病例報告，故環境因素可用于解釋我國BCS的相關問題。我國BCS患者主要分布于河南、河北、山東、安徽等地。有研究報告飲用水中的高碘及高氟與BCS的形成密切相關，同時指出BCS患者尿液中碘含量較正常對照組明顯增高[34-35]。張波等[36]研究發現BCS患者的分布與飲用水的碘含量高低呈正相關，即碘含量高的地區BCS患者人數也相對較多。目前針對碘與BCS之間的關系的研究多局限于山東地區，其他高發省份鮮有報道。

碘是人體維持正常生理功能的必要元素，然而高碘的攝入會影響凝血系統及血管的正常形態。王法娟等[36]、董海霞等[37-38]研究對比了不同濃度碘的攝入對大鼠凝血功能的影響，發現高碘能夠提升大鼠的凝血功能。并且高碘還可提高同型半胱氨酸的水平，而同型半胱氨酸是血管損傷的重要因素之一。高碘可通過改變血液中的成分，增加血栓形成風險。在血管形態方面，高碘可使vWF水平增高。vWF是血管內皮細胞活化的重要標記物，其含量的增高說明血管內皮細胞的活化，增殖水平上升。當增殖的血管內皮細胞逐漸向管腔遷移時，即會導致血管內隔膜的形成[39]。在BCS致病因素中，高碘是目前唯一傾向于導致隔膜型BCS的因素。鑒于我國以隔膜型BCS的患者多見，早日明確其機制將有利于降低BCS發病率，改善BCS患者的預后。

綜上所述，BCS病因復雜、多樣，遺傳因素、白塞病、口服避孕藥及環境因素等均與BCS的發生存在相關性。上述因素通過引起患者血液成分或血管壁的病理改變從而致病，但其分子生物學機制尚需進一步研究。

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國家自然科學基金(8110047)；廣西醫療衛生重點科研課題(桂衛重200913)

唐前輝(1989～)，男，碩士，住院醫師，研究方向：血管外科。

覃曉(1963～)，男，碩士，留美高級訪問學者，主任醫師，研究方向：血管外科，E-mail：dr_qinxiao@163.com。

R 654.4

A

0253-4304(2016)10-1419-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.10.22

2016-06-15

2016-08-20)