含替吉奧化療方案治療晚期食管癌的研究進展

林　炯　余忠華

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤中心，廣東湛江524001

含替吉奧化療方案治療晚期食管癌的研究進展

林炯余忠華

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤中心，廣東湛江524001

替吉奧膠囊是一類口服氟尿嘧啶衍生物的抗腫瘤藥物，由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西三種成分組成。替吉奧已經(jīng)應(yīng)用于胃癌、肺癌、結(jié)直腸癌等腫瘤的治療中，并取得了肯定的療效。近年來，替吉奧治療晚期食管癌越來越受到關(guān)注。本文簡述了目前臨床上常用的含替吉奧化療方案治療晚期食管癌的臨床研究，說明了該方案療效肯定，不良反應(yīng)少，是一種理想的選擇。但這些臨床試驗往往是單中心、小樣本的試驗。今后，期望有更多的多中心、隨機、雙盲、大樣本的臨床研究能夠進一步證明替吉奧在晚期食管癌中的療效。

替吉奧膠囊；食管腫瘤；化學(xué)療法；聯(lián)合化療

［Abstract］S-1 is a kind of oral fluorouracil antitumor drugs，which consists of Tegafur，Gimeracil and Potassium oxonate.It has been used in the treatment of gastric cancer，lung cancer，colorectal cancer and other tumors，and has obtained definite curative effect.In recent years，S-1 has attracted more and more attention in advanced esophageal cancer.The paper briefly describes chemotherapy schemes inclued s-1 which are widely used clinically at present，explains the schemes are ideal choices which have definite curative effect and less adverse reaction.But these clinical studies are always single center and small sampleclinical.Multi-center，randomized，double blind，massive clinical trials should conduct to further evidence the efficacy of s-1 in treatment of advanced esophageal cancer.

［Key words］S-1；Esophageal neoplasms；Chemotherapy；Combined chemotherapy

食管癌是較為常見的惡性腫瘤之一，占世界惡性腫瘤的第八位，2012年全球約有455 800例患者確診該疾病，其中死亡例數(shù)約為400 200例［1］。我國是食管癌的高發(fā)地區(qū)，位于世界首位，占我國癌癥的第四位［2］。當前，對于能手術(shù)切除的早期食管癌主要采取手術(shù)治療手段。但由于食管癌的早期癥狀不明顯，且好發(fā)于中老年人，患者的感覺功能減退，就診時往往已是腫瘤晚期，失去了手術(shù)的機會。晚期食管癌治療上采用以全身化療為主的綜合治療方案［3］，但常用的化療藥物，如5-氟尿嘧啶、順鉑等的不良反應(yīng)較大，患者的耐受性較差，限制了在臨床上的應(yīng)用。

替吉奧是新型一類口服5-氟尿嘧啶衍生物的抗腫瘤藥物，由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西三種成分組成。替加氟口服后在細胞色素P450作用下生成為5-氟尿嘧啶而發(fā)揮抗腫瘤作用，吉美嘧啶可以通過抑制5-氟尿嘧啶的代謝酶（二氫嘧啶脫氫酶）而延長5-氟尿嘧啶的藥物作用時間，奧美拉西能夠阻斷5-氟尿嘧啶的磷酸化促使其集中分布于胃腸道，奧美拉西還可以減少患者的胃腸道反應(yīng)［4-5］。

目前發(fā)表的文獻中，含有替吉奧的治療晚期食管癌的方案包括替吉奧單藥、聯(lián)合順鉑、奈達鉑、洛鉑、奧沙利鉑、紫杉醇、多西他賽以及吉西他濱等。上述不同治療方案的不同臨床試驗取得了初步肯定的治療效果，本文對替吉奧治療晚期食管癌的研究進展綜述如下：

1　替吉奧單藥方案

有文獻報道替吉奧單藥治療晚期食管癌有一定的療效。Akutsu等［6］觀察了20例替吉奧單藥治療晚期不可切除食管癌的療效。結(jié)果顯示，CR 1例，PR 4例，SD 7例，PD 8例，總有效率25.0%。中位無疾病進展時間為100 d，1年生存率為25.0%，主要不良反應(yīng)為消化道和血液學(xué)毒性。應(yīng)建義等［7］回顧性分析了15例替吉奧單藥治療晚期高齡食管癌患者的療效。結(jié)果顯示CR0例，PR9例，SD5例，PD1例，總有效率60.0%。小樣本試驗表明替吉奧單藥有一定的療效，結(jié)果存在爭議。

2　替吉奧聯(lián)合鉑類方案

2.1替吉奧聯(lián)合順鉑方案

近年來，一些腫瘤中心開展了替吉奧聯(lián)合順鉑治療晚期食管癌的臨床試驗。龐麗娜等［8］比較了替吉奧聯(lián)合順鉑方案（SP組）和5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑方案（FP組）治療晚期食管癌。結(jié)果顯示，SP組總有效率為55.6%，F(xiàn)P組為27.6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.519，P=0.034）。在不良反應(yīng)方面，SP組血小板減少和肝功能損害的發(fā)生率高于FP組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P< 0.05）。其余不良反應(yīng)如惡心嘔吐、口腔黏膜炎、白細胞減少等兩組比較的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。SP組和FP組中位疾病進展時間分別為7、6個月，中位生存時間分別為12、9個月，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=10.201、4.006，P=0.001、0.045）。

馬向民等［9］對比了術(shù)前替吉奧聯(lián)合順鉑（試驗組）新輔助化療方案和直接手術(shù)（對照組）治療晚期食管癌。試驗組化療后總有效率為30%。試驗組手術(shù)根治性切除率為90%，對照組為67%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.81，P<0.05）。試驗組并發(fā)癥發(fā)生率為40%，對照組為33%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.287，P>0.05）。試驗組3年生存率為59%，對照3年生存率為31%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.62，P<0.05）。表明了替吉奧聯(lián)合順鉑治療晚期食管癌具有較好療效、較低副作用的優(yōu)勢，可以作為治療晚期食管癌的一、二線方案。

2.2替吉奧聯(lián)合奈達鉑方案

奈達鉑是第二代鉑類抗腫瘤藥，其抗腫瘤機制與順鉑相同，水溶性好，而胃腸道反應(yīng)較輕，抗腫瘤譜更廣，和其他鉑類藥物無交叉耐藥性。彭方慧等［10］對比了替吉奧聯(lián)合奈達鉑（試驗組）和5-氟尿嘧啶聯(lián)合奈達鉑（對照組）治療晚期食管癌的療效。結(jié)果顯示，試驗組的有效率和對照組的有效率分別為45.0%、42.5%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.051，P=0.822）；試驗組的臨床獲益率和對照組的臨床獲益率分別為85.0%、82.5%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.092，P=0.762）。試驗組中位生存時間為9.9個月，對照組為9.6個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.335，P=0.563）。試驗組中位疾病進展時間為6.8個月，對照組為6.5個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.247，P=0.259）。試驗組的惡心嘔吐、白細胞減少、肝功能損害、皮膚色素沉著發(fā)生率均小于對照，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。其他不良反應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)意義。

韋惠章等［11］對比了替吉奧聯(lián)合奈達鉑（試驗組）和5-氟尿嘧啶聯(lián)合奈達鉑（對照組）治療晚期食管癌的療效。結(jié)果顯示，試驗組的總有效率為48.84%，對照組為27.91%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.983，P= 0.046）。試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率為34.88%，對照組為65.12%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.860，P=0.005）。試驗組的平均生存期為（9.63±0.82）個月，對照組為為（7.75± 0.87）月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。試驗組的腫瘤進展平均時間為（6.81±1.23）個月，對照組為（5.34± 1.54）個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。表明了替吉奧聯(lián)合奈達鉑治療晚期食管癌有較好的療效，且副作用較少，可以作為治療晚期食管癌的二線方案。

2.3替吉奧聯(lián)合洛鉑方案

洛鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥，與順鉑無交叉耐藥性，其抗癌活性強、不良反應(yīng)小。張艷芳等［12］評估了32例替吉奧聯(lián)合洛鉑治療晚期食管癌的療效。結(jié)果顯示，CR 1例，PR 9例，SD 10例，PD 12例，有效率為31.25%，疾病控制率為62.50%。主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性和消化道反應(yīng)。表明了替吉奧聯(lián)合洛鉑治療晚期食管癌有肯定的療效，但樣本量較少，爭議較大。

2.4替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑方案

奧沙利鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥，作用機制和順鉑相似，且與順鉑無交叉耐藥性，其抗癌活性強，不良反應(yīng)小。鄭慧等［13］觀察了63例患者。結(jié)果顯示，CR8例，PR 23例，SD 14例，PD 18例，有效率為49.2%，疾病控制率為71.4%。患者不良反應(yīng)可耐受，主要為消化道反應(yīng)、血液學(xué)不良反應(yīng)和感覺神經(jīng)毒性。郭經(jīng)鋒等［14］觀察了35例患者。結(jié)果顯示，CR0例，PR17例，SD5例，PD13例，總有效率為62.86%，中位疾病進展時間6個月，中位生存時間9個月。主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)和血液系統(tǒng)毒性，Ⅲ～Ⅳ級惡心嘔吐發(fā)生率為、Ⅲ～Ⅳ級粒細胞減少、Ⅲ～Ⅳ級血小板減少、Ⅲ～Ⅳ級貧血的發(fā)生率分別為8.57%，8.57%，5.71%，5.71%。許楊等［15］觀察了30例患者。結(jié)果顯示，CR 0例，PR12例，SD 8例，PD 10例，有效率為40.0%，臨床獲益率為66.7%，中位疾病進展時間為5個月，1年生存率為63.3%。主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)、血液系統(tǒng)毒性、肝功能損傷等。雖然替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑用于晚期食管癌表明療效較好，但都是單中心Ⅱ期臨床試驗，缺少Ⅲ期大樣本隨機臨床試驗。

3　替吉奧聯(lián)合紫杉類方案

3.1替吉奧聯(lián)合紫杉醇方案

從20世紀90年代初開始，紫杉醇用于治療晚期食管癌。Ajani等［16］觀察了50例紫杉醇治療晚期食管癌和賁門癌患者的療效。結(jié)果顯示，RR為32%，中位生存期為4.2個月，說明了紫杉醇治療晚期食管癌有肯定的療效。紫杉醇作用機制和替吉奧不同，無交叉耐藥。Nukatsuka等［17］報道，替吉奧和紫杉醇在老鼠模型中具有協(xié)同機制。楊凱等［18］對比了替吉奧聯(lián)合紫杉醇（試驗組）和5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑（對照組）治療晚期食管癌的療效。結(jié)果顯示，試驗組有效率為40.7%，對照組為29.2%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。試驗組疾病控制率為70.4%，對照組為58.3%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。試驗組中位無疾病進展生存期為7.0個月，對照組的中位無疾病進展生存期為6.3個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組的不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性和消化道反應(yīng)。對照組惡心嘔吐、口腔黏膜炎腹瀉的發(fā)生率均高于試驗組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。試驗組脫發(fā)的發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

商迪等［19］觀察了37例替吉奧聯(lián)合紫杉醇治療晚期食管癌患者的臨床療效。結(jié)果顯示，CR 1例，PR 14例，SD 11例，PD 10例，有效率為41.7%，疾病控制率為72.2%，中位疾病進展時間為7.4個月，中位生存時間為7.4個月。主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性和脫發(fā)。Ⅲ/Ⅳ級中性粒細胞減少發(fā)生率為16.7%。表明替吉奧聯(lián)合紫杉醇治療晚期食管癌有較好的療效，有較好的臨床應(yīng)用前景。

3.2替吉奧聯(lián)合多西他賽方案

多西他賽，又名多烯紫杉醇，其作用機制與紫杉醇相似，且具有更好的細胞內(nèi)濃度、生物利用度、細胞內(nèi)滯留時間、水溶性等。Nakamura等［20］觀察了14例替吉奧聯(lián)合多西他賽治療晚期食管癌的療效。結(jié)果顯示，PR 3例，SD 8例，PD 3例，中位總生存期為10.0個月，1年生存率為38%。葛伯建等［21］觀察了31例替吉奧聯(lián)合多西他賽治療晚期食管癌的臨床療效。結(jié)果顯示，CR 2例，PR 11例，SD 8例，PD 10例，總有效率為41.9%，疾病控制率為67.7%。中位疾病進展時間為7.4個月，1年生存率74.2%。主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性、手足綜合征、腹瀉、輕度肝功能損傷等。其中Ⅰ～Ⅲ級骨髓抑制率為100%，脫發(fā)發(fā)生率為87.1%，手足綜合征發(fā)生率為38.7%，肝功能損傷發(fā)生率為25.8%。表明替吉奧聯(lián)合多西他賽治療晚期食管癌的療效肯定，但均為單中心小樣本臨床試驗，需進一步進行多中心大樣本的臨床試驗。

4　替吉奧聯(lián)合吉西他濱方案

吉西他濱作為脫氧胞嘧啶核苷類似物，能夠通過脫氧胞嘧啶核苷激化酶磷酸化，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為二磷酸及三磷酸鹽從而起到抗腫瘤作用。一項Ⅱ期臨床研究認為吉西他濱單藥治療食管癌效果不理想［22］。有文獻表明，在其他腫瘤中氟尿嘧啶或其類似物聯(lián)合吉西他濱或具有協(xié)同作用［23-24］。宋子琰等［25］觀察了33例替吉奧聯(lián)合吉西他濱治療晚期食管癌的臨床療效。結(jié)果顯示，CR 1例，PR 14例，SD 11例，PD 7例，總有效率為45.5%，中位疾病進展時間為5.5個月，臨床獲益率為78.8%。主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)和血液學(xué)毒性。小樣本試驗表明替吉奧聯(lián)合吉西他濱治療晚期食管癌有肯定的療效，但結(jié)果存在一定的爭議。

5　結(jié)論

替吉奧作為一類口服的氟尿嘧啶衍生物的抗腫瘤復(fù)合藥物，無論單藥還是聯(lián)合其他化療藥物在治療晚期食管癌中都取得了肯定的療效，且其不良反應(yīng)較輕。目前臨床上常用的順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶治療晚期食管癌方案，該方案副反應(yīng)發(fā)生率大且嚴重程度較重，由于患者主要為中老年人，且往往合并有其他內(nèi)科疾病，限制了該方案的應(yīng)用。故以替吉奧替代氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案是一種理想的選擇，期望有更多的多中心大樣本Ⅲ期臨床研究能夠進一步證明替吉奧在晚期食管癌中的療效，以便進行臨床推廣。

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Research progress of S-1 based chemotherapy in patients with advanced esophageal cancer

LIN Jiong YU Zhonghua
Cancer Center，Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Guangdong Province，Zhanjiang524001，China

R735.1

A

1673-7210（2016）09（c）-0055-04

2016-05-20本文編輯：趙魯楓）

林炯（1990.10-），男，廣東醫(yī)科大學(xué)2014級腫瘤學(xué)專業(yè)在讀碩士研究生，主要從事頭頸腫瘤研究。

余忠華（1957.8-），男，碩士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤中心主任，主要從事頭頸腫瘤研究。