熊去氧膽酸在原發性膽汁性肝硬化臨床治療中的進展

樊雪強　王彩生劉金濤　薩茹拉　孫　婧　包雙寶內蒙古呼和浩特市第二醫：，內蒙古呼和浩特010031

熊去氧膽酸在原發性膽汁性肝硬化臨床治療中的進展

樊雪強王彩生▲劉金濤薩茹拉孫婧包雙寶
內蒙古呼和浩特市第二醫：，內蒙古呼和浩特010031

本文回顧了熊去氧膽酸治療原發性膽汁性肝硬化在國內外的研究現狀，簡述了熊去氧膽酸應答不佳的原因、發生機制及臨床表現，介紹了國內外學者對于熊去氧膽酸應答不佳的主要處理方法。提出了隨著熊去氧膽酸在原發性膽汁性肝硬化中的廣泛應用及越來越多應答不佳患者的出現，替代治療或聯合治療成為未來發展趨勢及研究方向。

熊去氧膽酸；原發性膽汁性肝硬化；替代治療

［Avsteact］This article reviewed the research status of Ursodeoxycholic acid in the treatment of primary biliary cirrhosis at home and abroad，it expounds the cause of the poor response of Ursodeoxycholic acid，mechanism and clinical performance，this paper also introduced the main processing method by the domestic and foreign scholars for the poor response of Ursodeoxycholic acid.With the wide use of Ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis and more and more patients with poor response of Ursodeoxycholic acid are appeared，it puts forward that the replacement therapy or combination therapymay be the future development trend and research direction.

［Key woeds］Ursodeoxycholic acid；Primary biliary cirrhosis；Replacement therapy

原發性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一種和自身免疫因素相關的肝內膽汁淤積性肝病［1］。早期病理改變主要為肝內小膽管炎癥和破壞，致使膽汁排泄障礙，出現有淤膽特征的生化和臨床改變［2］，可進展至肝纖維化、肝硬化甚至肝衰竭［3］。PBC的病因及發病機制現仍不明確［4］，有研究顯示PBC是遺傳與環境兩因素互相作用的結果，泌尿系感染、激素替代治療以及合并其他自身免疫相關性疾病等可能與PBC發病相關［5-6］。吸煙為PBC患者發生肝纖維化的獨立危險因素，且在PBC肝纖維化進程中起促進作用［7-8］。2012年流行病學調查結果顯示，PBC發病率為每年0.33/100萬～5.8/100萬，而患病率為1.91/ 100萬～40.2/100萬，PBC在中老年女性中多見［9］，女∶男=9∶1［10］。PBC患者肝功能生化指標異常以堿性磷酸酶（ALP）和谷氨酰轉肽酶（GGT）的升高為主，膽紅素升高、白蛋白下降、凝血酶原時間（PT）延長是疾病進展的標志，可伴有總膽固醇升高。臨床藥物治療的基本目標就是使上述異常指標恢復正常。PBC的診斷須符合以下3條標準中的2條以上：①膽汁淤積生化學表現，ALP水平升高為主。②特異性自身抗體中抗線粒體抗體（AMA）滴度＞1∶100（國內標準），陽性率90%以上；AMA在診斷PBC的特異性超過95%；M2型抗線粒體抗體（抗PDC-E2）；特異性抗核抗體（ANA）：抗Sp100或gp210抗體。③典型組織學改變為破壞性非化膿性膽管炎和小葉間膽管破壞［11］。近年來，隨著人們生活習慣的變化以及對疾病認知度的提高，PBC的診斷率有所升高［12］。

1　UDCA治療PBC研究現狀

20世紀90年代前后，激素、麥考酚酯、硫唑嘌呤、D-青霉胺、甲氨蝶呤及秋水仙堿等被證實對PBC的療效不佳或無效，甚至有可能出現機體嚴重不良反應［13］。迄今為止，熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）是唯一被美國FDA批準用于治療PBC、且對PBC具有確切療效的藥物［14］。UDCA治療PBC的作用機制為［15-16］：①增加膽汁酸向膽小管排泌，同時競爭性抑制回腸的膽汁酸重新吸收，進而降低血清中疏水性膽汁酸的濃度，達到保護膽管細胞及肝細胞的目的；②經過抑制外周血單核細胞等免疫細胞功能，減少膽管上皮細胞組織相容性抗原過度表達，遏制損傷性細胞因子產生；③抑制膽管細胞和肝細胞內線粒體膜通透性，啟動表皮生長因子受體，促使分裂原活化蛋白激酶。

UDCA 13～15mg/（kg·d）是治療PBC患者的標準劑量，PBC患者接受10～20年標準劑量UDCA治療后在長期生存率方面獲得了良好效果［11］。吳國萍等［17］將PBC患者分為對照組及觀察組，觀察組除保肝對癥治療之外加用UDCA，結果顯示觀察組患者在癥狀消失和ALT、AST等生化指標降低情況上更優于對照組。UDCA治療臨床Ⅱ～Ⅳ期的PBC均獲得良好的生化學應答；對于Ⅰ～Ⅱ期的患者UDCA治療可使肝臟組織學恢復；Ⅲ～Ⅳ期患者治療后雖可見病理學進展，但其炎癥細胞浸潤明顯減輕。提示早期診斷、早期應用UDCA長期治療是治療該病的關鍵［18］。

張奉春等［19］研究顯示，PBC患者經UDCA治療后的生化應答是疾病長期預后的重要預測因子，可以將PBC患者UDCA治療后3、6個月作為評估UDCA應答、預測PBC的長期預后以及決定是否需嘗試進行其他治療的時間點。李潔等［20］研究發現，UDCA療程越長，肝功能恢復正常的可能性越大；長期口服UDCA有利于PBC病情的穩定。

2　UDCA應答不佳

現約有30%的PBC患者對于UDCA治療無應答，他們處在肝臟疾病迅速進展的風險中，故亟需找到其他有效的治療方法［21］。目前常用判斷PBC患者對UDCA生化學應答標準如下：①巴黎標準［22］：UDCA治療1年后膽紅素（TBiL）≤1 mg/dL（1 mg/dL= 17.1μmol/L），堿性磷酸酶（ALP）≤3倍正常值上限（upper limit of normal，ULN），谷草轉氨酶（AST）≤2×ULN；②巴塞羅那標準［23］：UDCA治療1年后ALP下降40%或降至正常。所有患者均排除合并酒精性肝炎、病毒性肝炎、藥物性肝損害、脂肪性肝炎及代謝性肝病等肝臟疾病。

有報道稱應答欠佳的PBC患者通常以皮膚、鞏膜黃染為重要主訴，而應答較好者則多以體檢發現肝功能異常為主；因肝病相關癥狀就診、肝臟生物化學指標明顯異常以及自身免疫特征較多者，可能對UDCA應答欠佳。對于UDCA應答欠佳組PBC患者可能處在疾病的進展期［24］。Corpechot等［22］研究發現，UDCA應答欠佳組患者TBil、γ-GT和ALP水平及組織學Ⅲ～Ⅳ期膽管減少及界面炎的發生率均高于應答較好組，且轉氨酶水平顯著上升，伴有高血清球蛋白血癥及IgG升高。上述特征均符合AIH的臨床表現，故對于UDCA應答欠佳的PBC患者應考慮是否重疊AIH的可能。Gastroenterology近期有學者發表文獻，提示年齡與性別可能是影響UDCA應答的決定因素［25］。

3　UDCA應答不佳的對策

對UDCA應答欠佳PBC患者的治療對策仍在研究當中。曾有學者試用嗎替麥考酚酯、阿托伐他汀、甲氨蝶呤及水飛薊素、莫西普利等進行處理，但療效不能確定［11］。

3.1布地奈德

歐洲肝病學會2009年指南中建議：對于UDCA生學應答欠佳的無肝硬化（組織學分期1～3期）患者，可以酌情予以UDCA聯合布地奈德（6～9 mg/d）［26］。布地奈德（budesonide）為第2代腎上腺糖皮質激素，因其口服后有約90%在肝首關效應中代謝，故與常規激素比較其不良反應顯著減少。布地奈德不僅可運用在UDCA應答不佳患者的治療中，用于PBC-自身免疫性肝炎重疊綜合征或者PBC患者伴自身免疫性肝炎可能時布地奈德更具有顯著的優勢［21］。

一項對于26例UDCA應答不佳伴明顯黃疸和皮膚顯著瘙癢的PBC患者研究顯示，經UDCA［15 mg/（kg·d）］聯合布地奈德（6 mg/d）治療90 d后，膽紅素濃度均值從110 mmol/L下降至36 mmol/L，皮膚瘙癢程度從2級降至0級，且無明顯副作用，但體型無明顯變化［27］。部分學者發現這種聯合方案對TBil、ALP等指標改善是短暫的，且增加藥物不良反應的發生率［28］。

3.2貝特類藥物

PBC患者生化學檢查常見脂代謝異常，曾有研究者試驗將降脂藥物聯合UDCA應用于治療PBC，發現聯合貝特類藥物治療后可以使部分UDCA應答欠佳的PBC患者生化學指標進一步得到改善［29］。20世紀90年代，日本學者首次對PBC患者使用貝特類藥物的研究進行報道。貝特類降脂藥是一類經過人工合成的過氧化物增殖體激活受體的α配體，可通過激活過氧化物增殖體激活受體α誘導多藥耐藥糖蛋白-3的表達，有效降低血脂及升高高密度脂蛋白，使磷脂分泌到膽汁并與疏水膽汁酸形成膠團，發揮保護膽管上皮細胞、減輕PBC患者膽道炎癥的作用。

非諾貝特聯合UDCA治療UDCA生化應答欠佳的PBC患者，ALP水平約有45%恢復到正常范圍，而安慰劑組僅有18%恢復至正常［21］。另外一項多中心前瞻性研究顯示，與單獨使用熊去氧膽酸比較，PBC患者單獨使用苯扎貝特亦可改善生化指標；UDCA與貝特類聯合可有效改善膽道酶類并使之維持正常水平［30］。

3.3TUDCA

TUDCA為牛磺酸與UDCA的結合形式，是UDCA的生理活性形式、參與“腸肝循環”過程。與UDCA相比，TUDCA能夠被人體更好地吸收并保護膽管細胞及肝臟實質細胞［31］。Setchell等［32］給予24例PBC患者TUDCA（500～1500 mg/d）口服，結果顯示在膽汁中UDCA含量可達到34%～41%，并伴有疏水性膽酸含量的下降。TUDCA服用后可促膽汁酸池更大程度地向親水性轉化，明顯提高PBC患者的生化學應答；且給予患者TUDCA的最大劑量（1500 mg/d）亦不會招致對于人體有害膽汁酸水平上升。

3.4奧貝膽酸（OCA）

對UDCA應答不佳的患者可進行替代治療的藥物甚少［33］。OCA則正是在這個背景下被研發并應用于PBC的治療中［34］。OCA發揮作用主要是通過活化FXR，間接抑制CYP7A1的基因表達，增強FGF-19表達，降低糖異生水平和三酰甘油循環速度，增強機體對胰島素敏感性，從而達到保護肝細胞的目的［35］。實驗證實奧貝膽酸激活FXR的能力是鵝去氧膽酸的100倍［36］。Hirschfield等［37］的研究結果提示OCA與安慰劑相比可使UDCA治療反應欠佳PBC患者生化學指標如ALP、GGT及ALT水平明顯下降，有效劑量范圍10～50mg。嚴重瘙癢為OCA最常見之不良反應，有文獻報道瘙癢的發生率可達到30%～94%，而且有伴隨著劑量加大瘙癢的發生率亦隨之上升的趨勢［38-40］。

3.5其他

根據目前已知的B淋巴細胞功能異常在PBC發病機制中所發揮的重要作用，耗竭體內B細胞是一個極具潛力的新治療靶點，利妥昔單抗可以通過與B淋巴細胞表面CD20結合的方式清除B淋巴細胞，極有可能成為對UDCA應答欠佳患者有前景的治療手段［41］。亦有熱點PBC小分子抑制劑正處于積極的臨床研究中，如CXCL10單克隆抗體、法尼酯X受體激動劑、抗IL-12/IL-23及抗CD80等，有些試驗已顯示出廣闊的臨床應用前景［32］。

對于UDCA應答欠佳者尚無統一的治療方案，上述多種藥物的療效均尚需經大樣本隨機對照臨床試驗所證實。隨著UDCA在PBC患者中的廣泛使用及越來越多應答不佳患者的出現，替代治療及聯合治療成為其未來發展趨勢及研究方向。

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Clinical teeatment peogeess of Uesodeoxycholic acid in Peimaey viliaey cieehosis

FAN Xueqiang WANG Caisheng▲LIU Jintao SA Rula SUN Jing BAO Shuangbao

The No.2 Hospital of Huhhot，the Inner Mongolia Autonomous Region，Huhhot 010031，China

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1674-4721（2016）08（c）-0058-04

2016-04-20本文編輯：趙魯楓）

內蒙古自治區衛生和計劃生育委員會科研項目（201303108）。