內(nèi)皮祖細(xì)胞對藥物洗脫支架置入術(shù)后再狹窄及再內(nèi)皮化影響的研究進展

孫文博　王　賀　司春嬰　解金紅　陳玉善　柴爽爽　關(guān)懷敏.河南中醫(yī)藥大學(xué)研究生處，河南鄭州450000；.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)：心臟中心，河南鄭州450000

內(nèi)皮祖細(xì)胞對藥物洗脫支架置入術(shù)后再狹窄及再內(nèi)皮化影響的研究進展

孫文博1王賀2司春嬰2解金紅2陳玉善2柴爽爽2關(guān)懷敏2
1.河南中醫(yī)藥大學(xué)研究生處，河南鄭州450000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)：心臟中心，河南鄭州450000

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療是目前治療冠心病的主要手段，但支架內(nèi)再狹窄嚴(yán)重影響了其長期療效。研究發(fā)現(xiàn)，支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生主要與內(nèi)皮損傷、再內(nèi)皮化延遲有關(guān)。快速完全的再內(nèi)皮化是預(yù)防支架內(nèi)再狹窄的重要方法。而內(nèi)皮祖細(xì)胞在受損內(nèi)皮再修復(fù)的過程中起重要作用，有研究發(fā)現(xiàn)通過促進內(nèi)皮祖細(xì)胞動員、移植內(nèi)皮祖細(xì)胞或者捕獲循環(huán)中的內(nèi)皮祖細(xì)胞等方式，促進其增殖、遷移、分化及歸巢，可以加速受損血管的再內(nèi)皮化，這為有效防止支架內(nèi)再狹窄提供了一個很好的研究方向。

內(nèi)皮祖細(xì)胞；支架內(nèi)再狹窄；再內(nèi)皮化

［Avsteact］Percutaneous coronary intervention is themajormeans in the treatment of coronary heart disease，but instent restenosis seriously affect its long-term efficacy.Studies have found that the occurrence of in-stent restenosis is mainly associated with endothelial injury and the delay of re-endothelialization.Fast and complete re-endothelial is an importantway to prevent stent re-stenosis.While，endothelial progenitor cells play an important role in the process of endothelial repair.A study has provided a good research direction to effectively prevent the in-stent restenosis.It is confirmed that promoting endothelial progenitor cellsmobilization，transplantation of endothelial progenitor cells or capture circulating endothelial progenitor cells，and promoting its proliferation，migration，differentiation and homing，can accelerate re-endothelialization of damaged blood vessels.

［Key woeds］Endothelial progenitor cells；In-stent restenosis；Re-endothelialization

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是目前治療冠心病的主要手段，顯著地改善了冠心病患者的臨床預(yù)后。但是雖然冠狀動脈內(nèi)支架不斷改進，術(shù)后抗血小板藥物應(yīng)用也越來越廣泛，但是PCI的術(shù)后并發(fā)癥——支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率依然高達(dá)12%［1］，是影響支架遠(yuǎn)期療效的主要因素。大量研究表明支架內(nèi)再狹窄的原因主要是內(nèi)皮損傷，再內(nèi)皮化延遲，導(dǎo)致炎性反應(yīng)，平滑肌細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)過度增殖，形成新的內(nèi)膜。內(nèi)皮祖細(xì)胞是血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，血管損傷后定向遷移至受損血管處，增殖、分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞，修復(fù)受損血管內(nèi)皮，在血管損傷反應(yīng)中起到重要作用［2］，為有效防止支架內(nèi)再狹窄提供了一個很好的研究方向。因此，通過修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞，促進支架后再內(nèi)皮化是預(yù)防和解決支架內(nèi)再狹窄最有效的方法［3］。

1　PCI術(shù)后血管損傷及支架內(nèi)再狹窄

支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）是指冠狀動脈支架置入術(shù)后8～12個月冠脈造影顯示支架內(nèi)或邊緣5 mm內(nèi)的血管狹窄大于50%，伴或不伴有相關(guān)臨床癥狀或心血管事件［4］。

正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞能夠分泌多種活性物質(zhì)來維持血管生理功能穩(wěn)態(tài)。而行經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）或者金屬支架植入后，引發(fā)內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮細(xì)胞的單層完整性被破壞，內(nèi)皮下膠原纖維暴露，啟動外源性與內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，激活血小板，引起血小板黏附、聚集繼而形成富含血小板的血栓，從而引起再狹窄的發(fā)生。此外血管損傷也會激發(fā)炎性反應(yīng)，引起淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞聚集并釋放炎癥因子［如白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-8、腫瘤壞死因子（TNF）-α等］和細(xì)胞因子（如內(nèi)皮素、C反應(yīng)蛋白等）等引起平滑肌細(xì)胞增殖、遷移及細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，導(dǎo)致再狹窄的進一步加重［5-10］。Zhang等［11］的研究也提示了支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生與炎性反應(yīng)密不可分。因此，內(nèi)皮受損是PCI術(shù)后再狹窄發(fā)生的始動因素。雖然近年來藥物洗脫支架的使用明顯減少了再狹窄的發(fā)生［12］，但這一問題依然存在［13］，并成為影響PCI術(shù)后長期療效的主要因素，因為藥物洗脫支架攜帶的抗增殖藥在抑制新生內(nèi)膜增殖的同時也抑制了內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致支架內(nèi)皮覆蓋不全，進而引起再狹窄和支架內(nèi)晚期血栓發(fā)生［14］。因此，改善、修復(fù)內(nèi)皮的結(jié)構(gòu)和功能，加速受損血管的再內(nèi)皮化是解決支架內(nèi)再狹窄的關(guān)鍵［15］。

2　內(nèi)皮祖細(xì)胞的生物學(xué)特性

1997年Asahara等［16］采用免疫磁珠吸附法發(fā)現(xiàn)外周血中存在可以分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞的造血干細(xì)胞，并表達(dá)CD34+，他將這種干細(xì)胞命名為內(nèi)皮祖細(xì)胞。EPC主要存在于骨髓中，成人的臍帶血中也存在，外周血中也存在極少量的EPC。體外培養(yǎng)EPCs 2～3 d開始貼壁，6～7 d的典型形態(tài)特征是呈“集落”樣生長，以集落為中心放射狀向外生長，形成多個細(xì)胞團。集落中央為圓形細(xì)胞群，周邊是梭形細(xì)胞，逐漸形成“鋪路石”樣結(jié)構(gòu)。培養(yǎng)2周后，大部分內(nèi)皮祖細(xì)胞分化呈多角形，細(xì)胞集落相互連接，呈“鋪路石”樣。內(nèi)皮祖細(xì)胞有早期、晚期之分。早期EPC主要以分泌功能為主，分泌細(xì)胞因子及相關(guān)抗原，晚期內(nèi)皮祖細(xì)胞主要向內(nèi)皮細(xì)胞分化，參與內(nèi)皮修復(fù)［17］。

至今還沒有研究發(fā)現(xiàn)識別EPCs的特異性標(biāo)志，所以一般細(xì)胞鑒定是通過檢測CD34、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體-2（VEGFR-2，也稱KDR、Flk-1）、CD133等。其中CD34被廣泛用于骨髓內(nèi)皮祖細(xì)胞的鑒定，然而也有研究顯示CD34-細(xì)胞也可以分化為內(nèi)皮細(xì)胞［18］，所以CD34可能不是最合適的EPC表面抗體。但是目前大多數(shù)學(xué)者仍認(rèn)為CD133+、CD34+、VEGFR-2+即為EPC［19］。研究發(fā)現(xiàn)，骨髓中的EPC為CD133+、CD34+、VEGFR-2+細(xì)胞，而外周血中的EPC則失去CD133，表達(dá)出內(nèi)皮細(xì)胞系的標(biāo)志如VE-鈣黏蛋白+、內(nèi)皮型一氧化氮合成酶（endohelial nitric oxide synthase，eNOS）和CD31等。EPC的不同表面標(biāo)志反映了骨髓內(nèi)皮祖細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞分化的不同發(fā)展階段。另一種鑒定方法是雙熒光染色法。EPC體外培養(yǎng)14～21 d行乙酰化低密度脂蛋白（DIL-AC-LDL）和FITC標(biāo)記的荊豆凝集素Ⅰ（FITC-UEA-Ⅰ）雙熒光染色。在激光共聚焦顯微鏡下FITC-UEA-Ⅰ陽性細(xì)胞顯綠色，DIL-AC-LDL陽性細(xì)胞顯紅色，顯示黃色的雙熒光陽性細(xì)胞即為正在分化的內(nèi)皮祖細(xì)胞［20］。

內(nèi)皮祖細(xì)胞主要具有增殖、分化、定向遷移、黏附功能。血管內(nèi)皮損傷后，外周血中的EPC定向遷移至受損處，黏附聚集并分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞，骨髓中的EPCs進入外周血，黏附至血管損傷處，增殖、分化為內(nèi)皮細(xì)胞，參與內(nèi)皮修復(fù)。EPCs還具有分泌細(xì)胞因子及生長因子的能力，如IL-8、表皮生長因子（EGF）等，然后作用于自身及鄰近內(nèi)皮細(xì)胞和組織中的祖細(xì)胞，從而發(fā)揮內(nèi)皮樣作用［21］，加速血管再內(nèi)皮化進程。另外EPCs除了能在內(nèi)皮生長因子的刺激下分化為成熟血管內(nèi)皮細(xì)胞，也可向血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）分化［22］。

因此，EPC可以定向遷移黏附于支架處，加速血管再內(nèi)皮化進程，抑制新生內(nèi)膜的增生及支架內(nèi)血栓形成，預(yù)防支架內(nèi)再狹窄。

3　血管損傷后EPCs的作用

目前認(rèn)為EPCs對促進內(nèi)皮修復(fù)有著巨大作用。成人外周血中的內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量非常少，即使在臍帶血中含量也不超過1%。冠心病PCI支架植入造成的內(nèi)皮損傷可動員骨髓EPCs進入外周血并增殖分化為有功能的內(nèi)皮細(xì)胞，趨化到損傷血管壁參與損傷血管的再內(nèi)皮化［23］。

Wu等［24］將帶標(biāo)記的EPC注入球囊損傷頸動脈內(nèi)皮后的大鼠體內(nèi)，結(jié)果在新生內(nèi)膜中發(fā)現(xiàn)了熒光標(biāo)記的EPC。這表明移植EPC可以促進損傷血管再內(nèi)皮化形成完整的內(nèi)膜，而且實驗組的新生內(nèi)膜面積及內(nèi)膜中膜面積比明顯低于對照組。由此可見，移植的EPC對于快速修復(fù)受損內(nèi)膜、減少新生內(nèi)膜起到了重要作用。由此可以推斷EPC移植可以應(yīng)用于PCI術(shù)后，減少PCI術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，改善預(yù)后，減少心血管不良事件的發(fā)生。

目前，對PCI術(shù)后EPC促進內(nèi)皮修復(fù)作用機制的研究主要通過內(nèi)皮細(xì)胞集落形成單位（endothelial cell colony-forming unit，EC-CFUs）來反映［25］。EC-CFUs表現(xiàn)類似內(nèi)皮細(xì)胞的特征，不僅能夠結(jié)合凝集素，還能攝取低密度脂蛋白，所以一般認(rèn)為EC-CFUs源自骨髓源性的EPC。研究發(fā)現(xiàn)：在54例冠狀動脈造影中，行PCI介入手術(shù)的患者EC-CFUs水平明顯升高，而單純造影的患者EC-CFUs水平無明顯變化［26］，這可能提示血管損傷會促進骨髓EPC的遷移、增殖以促進受損血管的內(nèi)皮功能恢復(fù)。

4　內(nèi)皮祖細(xì)胞減少再狹窄的治療策略

PTCA或金屬支架植入，引發(fā)內(nèi)皮損傷，引發(fā)炎性反應(yīng)；DES由于抑制了內(nèi)皮細(xì)胞的增生，導(dǎo)致了再內(nèi)皮化的延遲，從而引發(fā)再狹窄的發(fā)生。因此，通過移植內(nèi)皮祖細(xì)胞或者捕獲循環(huán)中的內(nèi)皮祖細(xì)胞，促進其增殖、遷移及分化，從而使受損血管的內(nèi)皮在短時間內(nèi)愈合，就可彌補PCI的不足，減少PCI術(shù)后再狹窄的發(fā)生。

4.1內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架

內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架是根據(jù)抗原抗體結(jié)合的原理，在支架表面包被CD34+抗體，支架植入血管后，循環(huán)中的EPC經(jīng)過抗體包被的支架時，就會與支架上的CD34+抗體結(jié)合，隨后在支架表面分化成為成熟內(nèi)皮細(xì)胞，形成完整的內(nèi)皮細(xì)胞層，從而防止支架內(nèi)再狹窄。這一新型支架目的是降低支架內(nèi)再狹窄及血栓形成，降低PCI術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，同時也可以避免長時間地使用抗血小板藥物治療帶來的副作用。

2002年，Kipshidze等［27］將包被有CD34+抗體的支架植入豬冠狀動脈內(nèi)48 h后，包被CD34+抗體的支架表面完全覆蓋EPCs，并且在28 d時形成的新生內(nèi)膜面積明顯高于普通支架，這證明了EPC捕獲支架在促進再內(nèi)皮化的有效性。Aoki等［28］于2005年第1次將包被CD34抗體的支架植入患者體內(nèi)，9個月后發(fā)現(xiàn)在參加實驗的16例患者中只有1例患者發(fā)生心腦血管事件，并且經(jīng)皮冠狀動脈內(nèi)超聲顯示支架再狹窄面積僅占支架的（27.2±21.6）%，這證明臨床應(yīng)用內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架是安全有效的。

4.2內(nèi)皮祖細(xì)胞細(xì)胞移植的治療

Cheng等［29］證實EPCs移植通過PI3K-AKT通路增加鼠心肌梗死模型梗死部位的微血管生成，提高左心射血分?jǐn)?shù)，改善心肌梗死預(yù)后。Wu等［24］將帶標(biāo)記的EPC注入球囊損傷頸動脈內(nèi)皮后的大鼠體內(nèi)，結(jié)果在新生內(nèi)膜中發(fā)現(xiàn)了熒光標(biāo)記的EPC。且實驗組的新生內(nèi)膜面積及內(nèi)膜中膜面積比明顯低于對照組。由此可見，EPC移植可以快速修復(fù)受損內(nèi)膜，減少新生內(nèi)膜，減少PCI術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，減少心血管不良事件的發(fā)生。

但是，成人外周血中的內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量非常少，即使在臍帶血中含量也不超過1%。研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)中內(nèi)皮祖細(xì)胞少的患者更容易發(fā)生支架內(nèi)再狹窄，而且發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的患者的內(nèi)皮祖細(xì)胞黏附、增殖、分化能力更低，這對于藥物促進內(nèi)皮祖細(xì)胞的動員、增殖、遷移和分化有很大的困難，而且對內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架的效果也會有一定的影響。而目前，內(nèi)皮祖細(xì)胞體外培養(yǎng)的技術(shù)日漸成熟，體外擴增培養(yǎng)內(nèi)皮祖細(xì)胞大大增加內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量而且提高內(nèi)皮祖細(xì)胞的純度，促進其分化，然后回輸人體，這樣就可以大大增加循環(huán)中的內(nèi)皮祖細(xì)胞，進而加速再內(nèi)皮化，預(yù)防PCI術(shù)后再狹窄的發(fā)生［30］。

5　結(jié)語

藥物洗脫支架的問世，給PCI的未來帶來了新的希望。但是如何實現(xiàn)PCI術(shù)后受損處血管的快速再內(nèi)皮化，避免支架內(nèi)再狹窄及晚期支架內(nèi)血栓的形成等并發(fā)癥的發(fā)生，是PCI目前面臨的最重要問題。內(nèi)皮祖細(xì)胞可以定向遷移至血管受損處增殖分化，促進血管再內(nèi)皮化，從而在血管修復(fù)中有重要作用，與PCI術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)。然而，目前關(guān)于EPC仍然有很多問題沒有研究證實［30］。首先，目前仍沒有明確內(nèi)皮祖細(xì)胞的精準(zhǔn)標(biāo)志，不僅EPC可以和CD34結(jié)合，平滑肌細(xì)胞、造血干細(xì)胞等都可以與其結(jié)合，這就給內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架的研發(fā)帶來了很大挑戰(zhàn)。其次，EPC的動員、增殖、遷移、分化及歸巢，各個環(huán)節(jié)的機制還沒有完全明確。對于內(nèi)皮祖細(xì)胞如何實現(xiàn)再內(nèi)皮化的機制，仍有很大爭議。明確各個環(huán)節(jié)的機制，對于增加EPC的動員、遷移、黏附、增殖及分化有重要作用。其次，如何合成能與循環(huán)中的內(nèi)皮祖細(xì)胞特異結(jié)合的物質(zhì)并運用于臨床，還有待于分子技術(shù)的進一步發(fā)展及大量的臨床試驗。然而，隨著對內(nèi)皮祖細(xì)胞的基礎(chǔ)研究進一步深入，臨床試驗的開展、新型的抗增生藥物和新型支架的積極研發(fā)等，我們可以相信以EPC為基礎(chǔ)的再內(nèi)皮化治療未來可以預(yù)防PCI術(shù)后再狹窄及其一系列并發(fā)癥的發(fā)生。

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Reseaech peogeess on endothelial peogenitoe cells to deug-eluting in-stent eestenosis and ee-endothelialization

SUNWenbo1WANG He2SIChunying2XIE Jinhong2CHEN Yushan2CHAIShuangshuang2GUAN Huaimin2

1.The Graduate School，He'nan University of Chinese Medicine，He'nan Province，Zhengzhou 450000，China；2.Heart Center，the First Affiliated Hospital of He'nan University of Chinese Medicine，He'nan Province，Zhengzhou 450000，China

R541.4

A

1674-4721（2016）08（c）-0054-04

2016-04-25本文編輯：張瑜杰）

國家自然科學(xué)基金面上項目（81273949）。

關(guān)懷敏（1957.2-），男，醫(yī)學(xué)博士，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)：心臟中心主任；研究方向：心血管疾病介入治療的基礎(chǔ)與臨床研究。