體外沖擊波治療早中期膝關節骨性關節炎效果觀察及其機制

席立成，李宏宇，趙子星，郁少林，劉搏宇，田文

(廣西壯族自治區人民醫院，南寧530021)

體外沖擊波治療早中期膝關節骨性關節炎效果觀察及其機制

席立成，李宏宇，趙子星，郁少林，劉搏宇，田文

(廣西壯族自治區人民醫院，南寧530021)

目的 探討體外沖擊波(ESW)治療早中期膝關節骨性關節炎(KOA)的臨床療效及其可能的機制。方法選擇65例早中期KOA患者，與患者說明治療方案后按患者意愿分為觀察組33例和對照組32例。觀察組采用ESW治療(1次/周)；對照組口服塞來昔布膠囊，200 mg/次，1次/d；兩組療程均為4周。兩組分別于治療前、治療后即刻及治療后2、6個月行疼痛視覺模擬評分(VAS)評價疼痛情況，采用 WOMAC骨性關節炎指數評分(簡稱WOMAC評分)評價膝關節功能，采用ELISA法檢測關節液IL-1β、IL-10和NO。結果與治療前比較，觀察組治療后即刻、治療后2個月、治療后6個月VAS及WOMAC評分均降低，對照組治療后即刻、治療后2個月VAS及WOMAC評分均降低(P均<0.05)。觀察組治療后2、6個月VAS及WOMAC評分均低于對照組(P均<0.05)。與治療前比較，觀察組治療后即刻、治療后2個月、治療后6個月關節液IL-1β和NO水平均降低，對照組治療后即刻、治療后2個月關節液IL-1β和NO水平均降低(P均<0.05)。觀察組治療后2、6個月關節液IL-1β和NO水平均低于對照組，治療后即刻及治療后2個月關節液IL-10水平均高于治療前及對照組治療后(P均<0.05)。結論ESW治療早中期KOA療效較好、作用時間長；降低關節液IL-1β、NO水平及升高IL-10水平可能是其作用機制。

骨性關節炎；中早期；膝關節；體外沖擊波；白細胞介素1β；白細胞介素10；一氧化氮

骨性關節炎(OA)是由于多種因素引起的關節軟骨病變，繼發關節間隙狹窄，從而引起關節功能障礙的一種疾病，以膝關節多發。OA的治療是目前臨床的一大難題，除晚期行人工關節置換外，其早中期治療尚缺乏有效的方法。體外沖擊波(ESW)具有刺激關節軟骨修復的作用，能夠調節關節液中致炎因子和抑炎因子的表達[1]，以往多應用于動物實驗中，相關的臨床研究報道較少。本研究觀察ESW治療早中期膝關節骨性關節炎(KOA)的臨床療效，并探討其可能的機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年12月～2015年2月我院收治的KOA患者65例，男30例、女35例，年齡(68.07±6.74)歲，病程(64.11±30.94)個月；Kellgren-Lawrence(K-L)分期為Ⅰ期28例，Ⅱ期37例。納入標準：①符合《骨關節炎診治指南(2007年版)》中的KOA診斷標準；②K-L分期為Ⅰ～Ⅱ期；③近3個月內未服用藥物或使用其他方式治療；④心、肺、肝、腎功能良好，能耐受ESW治療；⑤年齡50～75歲。排除標準：① K-L分期為0期或Ⅳ期；②患肢有血管神經疾病史或有嚴重膝關節內外翻畸形，或合并嚴重骨質疏松癥；③類風濕性關節炎、關節結核、風濕性關節炎、關節感染或局部有傷口；④合并有心腦血管、肺、腎或造血系統等系統性疾病，或安裝有心臟起搏器；⑤對非甾體類藥物過敏；⑥既往有消化道潰瘍或出血史。與患者說明治療方案后按患者意愿分為觀察組33例和對照組32例。兩組性別、年齡等一般資料均具有可比性。本研究通過醫院倫理委員會審核，患者均知情同意。

1.2 治療方法 觀察組于患處確定和標記痛點，包括患膝關節局部壓痛點、膝關節屈伸活動痛點；以痛點作為沖擊點，非麻醉狀態下行ESW治療：調整沖擊波碎石機(瑞士storz medical ag公司生產)能流密度為0.2 mJ/mm2、沖擊頻率為8 Hz、治療壓力為3 bar，每個部位沖擊2 000次，1次/周，共治療4周。對照組常規口服塞來昔布膠囊200 mg/次，1次/d，共治療4周。

1.3 相關指標觀察

1.3.1 疼痛和關節功能情況 兩組分別于治療前、治療后即刻及治療后2、6個月，采用疼痛視覺模擬評分(VAS)評價疼痛情況，總分10分，評分越高說明疼痛越嚴重；采用 WOMAC骨性關節炎指數評分(簡稱WOMAC評分)評價膝關節功能情況，總分96分，評分越高說明膝關節功能越差。

1.3.2 關節液IL-1β、IL-10及NO水平 兩組分別于治療前、治療后即刻及治療后2、6個月抽取患側膝關節液1 mL，離心后取上清液，置于-20 ℃冰箱中待檢。采用ELISA法檢測關節液IL-1β、IL-10和NO，嚴格按照試劑盒說明書操作(試劑盒均購自武漢博士德生物工程有限公司)。

2 結果

患者均完成治療，治療6個月后觀察組和對照組分別有1、2例患者因失訪而剔除研究，最終觀察組和對照組分別納入32、30例。

2.1 兩組治療前后VAS及WOMAC評分比較 與治療前比較，觀察組治療后即刻、治療后2個月、治療后6個月VAS及WOMAC評分均降低，對照組治療后即刻、治療后2個月VAS及WOMAC評分均降低(P均<0.05)；對照組治療后6個月VAS及WOMAC評分與治療前比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。觀察組治療后2、6個月VAS及WOMAC評分均低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后VAS及WOMAC評分比較(分

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同時間點比較，#P<0.05。

2.2 兩組治療前后關節液IL-1β、IL-10和NO水平比較 與治療前比較，觀察組治療后即刻、治療后2個月、治療后6個月關節液IL-1β和NO水平均降低，對照組治療后即刻、治療后2個月關節液IL-1β和NO水平均降低(P均<0.05)。觀察組治療后2、6個月關節液IL-1β和NO水平均低于對照組，治療后即刻及治療后2個月關節液IL-10水平均高于治療前及對照組治療后(P均<0.05)。對照組治療前后關節液IL-10水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后關節液IL-1β、IL-10及NO水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同時間點比較，#P<0.05。

3 討論

ESW是一種非侵入性治療方法，最初被用于治療泌尿系結石，隨后逐步擴展到骨骼疾病的治療，并展現出良好的應用前景[2]。2005年國外學者將ESW用于治療馬OA模型，發現馬患側關節功能得到明顯改善[3]，從而開創了ESW治療OA的先河。進一步研究發現，ESW能有效降低末梢神經敏感性，減少P物質等疼痛因子的釋放，抑制疼痛信號在神經細胞的傳遞[4]，對多種骨骼疾病具有很好的鎮痛效應[5]。OA的早期病理改變主要是軟骨表面的機械磨損，而ESW能改善軟骨代謝和軟骨細胞的增殖分化，促進軟骨組織修復[6]。此外，ESW對局部骨組織的直接作用可以造成微骨折，改變局部生物學環境，促進大量具有成骨作用的細胞因子釋放，有利于軟骨下骨重塑，增加關節的承重能力[7]。本研究結果顯示，與治療前比較，觀察組治療后即刻、治療后2個月、治療后6個月VAS及WOMAC評分均明顯降低，對照組治療后即刻、治療后2個月上述指標均降低，但觀察組治療后2、6個月上述指標均明顯低于對照組，說明ESW治療KOA的遠期療效較好。

OA的具體發病機制目前尚不十分明確，主要由生物和力學因素共同導致的軟骨下骨、軟骨細胞和細胞外基質三者的降解和合成失衡所致[8]。細胞因子與炎性介質在OA的發生、發展中具有重要作用，目前以IL-1β相關研究最多。IL-1β是一種廣泛存在于組織細胞中的具有強大致炎作用的炎性因子，是促使OA關節軟骨破壞和軟骨基質降解最為關鍵的始動因子，在OA炎癥介導過程中起關鍵作用[9,10]。IL-1β能通過NF-κB通路促進金屬基質蛋白酶的合成與釋放，加速蛋白聚糖及Ⅱ型膠原的降解，破壞軟骨基質[11]。軟骨細胞在受到 IL-1β等細胞因子刺激下，能誘導一氧化氮合酶(iNOS)表達，合成高水平NO，關節液中NO水平是判斷 OA 關節軟骨損害的重要指標之一[12]。在OA疾病的進程中，高水平NO使細胞內外發生強烈的氧化應激反應，抑制軟骨細胞增殖和細胞外基質的合成，促進軟骨細胞凋亡，NO水平與炎癥的發展和轉歸關系密切[13]。IL-10是近年來發現的一個具有炎性抑制作用的細胞因子，對維持局部微環境的穩定具有重要意義，其可以通過反饋作用抑制 IL-1β、TNF-α等炎癥遞質的分泌[14]；能阻斷NF-κB活性，參與對JAK-STAT信號通路的調控，抑制促炎細胞因子的合成；還能抑制軟骨降解蛋白酶和 iNOS 表達，從而抑制軟骨破壞，對OA患者軟骨和滑膜起到保護作用[15,16]。本研究結果顯示，與治療前比較，觀察組治療后即刻、治療后2個月、治療后6個月關節液IL-1β和NO水平均明顯降低，對照組治療后即刻、治療后2個月關節液IL-1β和NO水平均明顯降低，但觀察組治療后2、6個月關節液IL-1β和NO水平均明顯低于對照組，說明ESW和塞來昔布治療均能下調關節液IL-1β、NO水平，而ESW的遠期調控效果更明顯。本研究對照組治療前后關節液IL-10水平比較差異均無統計學意義，可能與塞來昔布治療OA可能主要是通過抑制NF-κB、JNK通路，從而抑制IL-1β、NO等炎性介質的產生有關[17,18]。本研究觀察組治療后即刻及治療后2個月關節液IL-10水平均明顯高于對照組，提示IL-10能反饋性抑制 IL-1β等炎癥遞質的分泌和iNOS 的表達；上調IL-10等抑炎因子表達，以抑制IL-1β和NO等致炎因子的分泌，可能是ESW治療OA的機制之一。

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廣西科學研究與技術開發計劃項目(桂科攻1598012-10)；廣西醫療衛生適宜技術研究與開發項目( S201313-05)。

李宏宇(E-mail: lihongyu36@sohu.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.48.020

R684.3

B

1002-266X(2016)48-0060-03

2016-05-04)