葡萄籽原花青素輔助治療對中度OSAHS患者睡眠質量的影響及其機制

李立群，樊蘊輝，王紅陽，郭霞

(華北理工大學附屬醫院，河北唐山063000)

葡萄籽原花青素輔助治療對中度OSAHS患者睡眠質量的影響及其機制

李立群，樊蘊輝，王紅陽，郭霞

(華北理工大學附屬醫院，河北唐山063000)

目的 探討葡萄籽原花青素(簡稱原青花素)輔助治療對中度阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)患者睡眠質量的影響及其機制。方法將101例中度OSAHS患者隨機分為原青花素低劑量組34例、原青花素高劑量組33例和對照組34例。三組均給予持續正壓通氣治療，原青花素低劑量組和原青花素高劑量組在此基礎上分別口服原青花素1、2粒/次，2次/d；療程均為8周。三組治療前后進行多導睡眠監測，記錄最長呼吸低通氣時間(MHT)、低通氣指數(HI)、最長呼吸暫停時間(LAT)、呼吸暫停指數(AI)、呼吸紊亂指數(RDI)、最低血氧飽和度(LSaO2)、快速動眼期比率(REM)、微覺醒指數(M-AI)，采用Epworth嗜睡量表(簡稱嗜睡量表)對主觀嗜睡程度進行評分。采用雙抗體夾心酶標免疫分析法檢測三組治療前后血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)水平。結果與治療前比較，三組治療后MHT、HI、LAT、AI、RDI、M-AI、嗜睡量表評分和血清MDA水平均降低，LSaO2、REM和血清SOD水平均升高(P均<0.05)。與對照組治療后比較，原青花素低劑量組和高劑量組MHT、HI、RDI、M-AI、嗜睡量表評分和血清MDA水平均降低，LSaO2、REM均升高，但原青花素高劑量組變化更明顯(P均<0.05)。三組治療后LAT、AI、血清SOD水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。結論原青花素輔助治療可改善中度OSAHS患者的睡眠結構，提高其睡眠質量，高劑量效果更好；降低患者體內氧化應激反應可能是其作用機制。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；葡萄籽原花青素；睡眠質量；氧化應激

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)與高血壓、心臟病、糖尿病等密切相關，目前我國成人發病率為2%～4%，老年人可高達40%[1，2]。OSAHS常規治療方法是持續正壓通氣(CPAP)，但由于治療過程中多數患者的依從性不佳，使其治療效果并不令人滿意。OSAHS的典型臨床表現是反復低氧-復氧和睡眠紊亂，造成機體產生大量的氧自由基，因此有學者嘗試應用抗氧化藥物對OSAHS進行治療[3]。葡萄籽原花青素(簡稱原青花素) 是從葡萄籽中提取的生物類黃酮物質，具有極強的抗氧化性和生理活性，對高血壓、動脈粥樣硬化及腦血管疾病等具有防治作用[4，5]。動物實驗顯示，原青花素可減輕OSAHS大鼠的神經損傷[6，7]。本研究探討原青花素輔助治療對中度OSAHS患者睡眠質量的影響及其作用機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012年12月～2014年12月我院收治的中度OSAHS患者101例，男79例、女22例，年齡(56.68±5.81)歲，病程(8.86±4.78)年，受教育年限(10.08±2.64)年，BMI 26.72±2.78，頸圍(39.94±1.98)cm；合并高血壓、高血脂、冠心病、糖尿病等并發癥30例，無相關并發癥71例。納入標準：①符合OSAHS診治指南2011年修訂版中的中度OSAHS診斷標準[8]；②多導睡眠監測顯示呼吸暫停低通氣指數(AHI)為20～40次/h，最低動脈血氧飽和度(LSaO2)為65%～84%；③初中及以上文化程度。排除標準：①乙醇或藥物依賴者；②有精神疾病史或近3個月應用過治療精神疾病藥物者；③合并感染性疾病、心腦血管疾病及嚴重肝腎疾病等；④近3個月有創傷及手術史。將患者隨機分為原青花素低劑量組34例、原青花素高劑量組33例和對照組34例，三組性別、年齡等一般資料均具有可比性。本研究獲得醫院倫理委員會批準，患者均知情同意。

1.2 治療方法 三組均行CPAP治療：采用瑞典博雅PV101全自動正壓無創呼吸機經鼻行CPAP，使用前均經CPAP壓力調定，壓力滴定治療均在夜間進行，起始壓力為4 cmH2O，最初治療時最低SaO2在85%以上； 呼吸頻率設置為6～40次/min，壓力設置范圍為6～12 cmH2O。每兩周根據患者的實際情況調整吸入氧濃度，對壓力滴定進行調試，調整呼吸機參數，減少通氣治療時間，延長停機時間。治療過程中每晚至少進行CPAP治療7 h，療程為8周。原青花素低劑量組和原青花素高劑量組均在CPAP治療的基礎上口服原青花素 (100 mg/粒，原青花素含量≥95%)，用量分別為1、2粒/次，2次/d，療程均為8周。

1.3 相關指標觀察

1.3.1 多導睡眠監測相關指標 各組治療前后均采用多導睡眠儀行夜間連續7 h的多導睡眠監測。監測前1周禁用興奮、催眠類藥物。記錄最長呼吸低通氣時間(MHT)、低通氣指數(HI)、最長呼吸暫停時間(LAT)、呼吸暫停指數(AI)和呼吸紊亂指數(RDI)、LSaO2、快速動眼期比率(REM)、微覺醒指數(M-AI)。

1.3.2 主觀嗜睡程度評分 各組治療前后采用Epworth嗜睡量表(簡稱嗜睡量表)對主觀嗜睡程度進行評價，該量表包括8項條目，每項條目按白天瞌睡嚴重程度分為0～3分，不會打瞌睡為0分，打瞌睡可能性很小為1分，打瞌睡可能性中等為2分，很可能打瞌睡為3分。將患者的每項得分相加得到總分，共24分，分數越高表明嗜睡情況越嚴重。

1.3.3 血清丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)水平檢測 各組治療前后采集空腹靜脈血，采用雙抗體夾心酶標免疫分析法檢測血清MDA和SOD水平，嚴格按照試劑盒說明書操作。采用酶標儀檢測450 nm波長下的光密度值(OD值)，計算樣品濃度。MDA(nmol/mL)=(測定管OD值-空白管OD值)/(標準管OD值-標準空白管OD值)×標準品濃度(10 nmol/mL)×樣本測試前稀釋倍數。SOD(U/mL)=(對照管OD值-測定管 OD值) /對照管OD值/50%×反應體系的稀釋倍數×樣本測試前稀釋倍數。

2 結果

2.1 各組治療前后多導睡眠監測相關指標比較 與治療前比較，三組治療后MHT、HI、LAT、AI、RDI、M-AI均降低，LSaO2、REM均升高(P均<0.05)。與對照組治療后比較，原青花素低劑量組和原青花素高劑量組MHT、HI、RDI、M-AI均降低，LSaO2、REM均升高，但原青花素高劑量組變化更明顯(P均<0.05)。見表1。

表1 三組治療前后多導睡眠監測相關指標比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05；與原青花素低劑量組治療后比較，△P<0.05。

2.2 各組治療前后嗜睡量表評分比較 原青花素低劑量組治療前后嗜睡量表評分分別為(12.38±0.24)、(8.84±1.26)分，原青花素高劑量組分別為(12.44±0.38)、(6.20±1.16)分，對照組分別為(12.22±0.36)、(9.10±1.14)分；與治療前比較，各組治療后嗜睡量表評分均降低(P均<0.05)； 與對照組治療后比較，原青花素低劑量組和原青花素高劑量組嗜睡量表評分均降低，但原青花素高劑量組降低更明顯(P均<0.05)。

2.3 各組治療前后血清MDA和SOD水平比較 與治療前比較，各組治療后血清MDA水平均降低，SOD水平均升高(P均<0.05)。與對照組治療后比較，原青花素低劑量組和原青花素高劑量組血清MDA水平均降低，但高劑量組降低更明顯(P均<0.05)。各組治療后血清SOD水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表2。

表2 各組治療前后血清MDA、SOD水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05；與原青花素低劑量組治療后比較，△P<0.05。

3 討論

OSAHS患者睡眠時反復出現呼吸暫停和通氣不足，造成慢性間斷性缺氧、睡眠結構異常，可造成多個系統、多個器官的漸進性損害；同時OSAHS患者夜間睡眠紊亂、睡眠中斷，加重了白天嗜睡程度，導致工作能力下降及意外事故發生率升高。因此，睡眠結構和質量的改善對于預防OSAHS的潛在損傷具有重要意義。本研究結果顯示，各組治療后REM均高于治療前，M-AI、嗜睡量表評分均低于治療前，說明原青花素可改善OSAHS患者的睡眠結構，提高其睡眠質量。睡眠紊亂的發生機制與反復發生的通氣障礙及低氧血癥相關[9]。本研究中，各組治療后MHT、HI、RDI均降低，LSaO2均升高；說明原青花素改善OSAHS患者的低通氣和夜間低氧情況可能是其改善患者睡眠質量的原因。研究顯示，原青花素可拮抗疲勞導致的呼吸肌組織內線粒體損傷，減輕呼吸肌疲勞；提高大腦低氧耐受能力，減輕中樞性疲勞[10，11]，以上可能是原青花素改善OSAHS患者低通氣和夜間低氧情況的部分原因。

國外研究顯示，OSAHS患者下呼吸道局部和血漿中氧化應激標志物8-羥基脫氧鳥苷、MDA水平明顯升高，認為OSAHS患者體內氧化應激代謝產物增高的程度與HI呈正相關[12～14]。氧化應激是OSAHS誘發心腦血管疾病的關鍵。向永紅等[15]發現，OSAHS大鼠收縮壓增高，血管緊張素轉化酶2(ACE2)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)及血清MDA、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)水平顯著升高。有研究對253例OSAHS患者給予6個月CPAP治療后發現，患者肱動脈血管擴張以及動脈硬化程度得到改善，且患者血清MDA水平顯著下降[16]。因此，國內外學者均提出抗氧化治療對于OSAHS的必要性。本研究中應用的原青花素是從葡萄籽中分離出來的一大類多酚化合物的總稱, 其清除超氧陰離子和羥基自由基的能力較VitE分別高84%和98%，較VitC分別高43.9%和57.5%[16]。近期研究顯示，應用原青花素干預OSAHS大鼠可顯著降低其腦組織內氧化應激中間產物的生成，抑制腦組織內p38絲裂原活化蛋白激酶活性，從而改善大鼠的學習、記憶能力[3，4]。Pataki等[17]發現，與健康人比較，100 mg原青花素可使心肌缺血患者再灌注過程中的自由基減少75%±7%，使心室顫動的發生率由92%下降至25%。本研究結果顯示，與治療前比較，各組治療后血清MDA水平均降低，但以原青花素高劑量組降低更明顯；說明高劑量原青花素可減輕OSAHS患者的氧化應激反應，此可能是其改善患者睡眠質量和睡眠結構的機制之一。反復低氧-復氧和睡眠結構紊亂是OSAHS患者體內大量氧自由基產生的根源，SOD水平可反映組織自身清除氧自由基的能力。氧自由基水平降低一方面與改善患者呼吸功能和睡眠狀態，抑制氧自由基產生有關；另一方面與及時、有效清除氧自由基有關[18]。本研究結果顯示，與治療前比較，各組治療后血清SOD水平均升高，但各組治療后比較差異無統計學意義，可能與治療時間短有關。

綜上所述，原青花素輔助治療可改善中度OSAHS患者的睡眠結構，提高其睡眠質量，高劑量效果更好；降低患者體內氧化應激反應可能是其作用機制。

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Effect of grape seed proanthocyanidin adjuvant therapy on sleep quality of OSAHS patients

LILiqun,FANYunhui,WANGHongyang,GUOXia

(AffiliatedHospitalofNorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan063000,China)

Objective To investigate the effect of grape seed proanthocyanidin extract (GSPE) adjuvant therapy on sleep quality of patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome (OSAHS) and its mechanism. Methods Totally 101 OSAHS patients were randomly divided into low-dose GSPE group (34 cases), high-dose GSPE group (33 cases) and control group (34 cases). The control group was treated with continuous positive airway pressure ventilation. Patients in the low-dose and high-dose groups were given orally GSPE 1 and 2 seeds/ time, twice a day, and for 8 weeks. All subjects in the three groups received polysomnography before and after treatment. We recorded the longest time breathing low ventilation (MHT), hypopnea index (HI), the longest apnea time (LAT), apnea index (AI), respiratory disturbance index (RDI), the lowest oxygen saturation (LSaO2), rapid eye movement (REM), and micro-awakening index (M-AI). The degree of subjective sleepiness was scored by Epworth Sleepiness Scale (ESS). The levels of malondialdehyde (MDA) and superoxide dismutase (SOD) in serum were measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) before and after treatment. Results The levels of MHT, HI, LAT, AI, RDI, M-AI, ESS and serum MDA were decreased in the three groups after treatment, the levels of LSaO2, REM and serum SOD were increased in the three groups after treatment as compared with those before treatment (allP<0.05). Compared with the control group, the levels of MHT, HI, RDI, M-AI, ESS and serum MDA in low-dose GSPE group and high-dose GSPE group were decreased after treatment, the levels of LSaO2and REM were increased after treatment, and the changes were more significant in the high-dose GSPE group (allP<0.05). There was no significant difference in LAT, AI and serum SOD between the three groups after treatment (allP>0.05). Conclusions GSPE adjuvant treatment can improve the sleep structure and sleep quality of OSAHS patients, and the mechanism may be the reduction of oxidative stress reaction.

obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome; grape seed proanthocyanidin extract; sleep quality; oxidative stress

河北省醫學科學研究重點課題(20150515)。

李立群(1976-)，男，副主任醫師，研究方向為呼吸病學。E-mail： 18531776202@163.com

王紅陽(1958-)，女，主任醫師，研究方向為呼吸病學。E-mail： tsmywhy@163.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.48.007

R766

A

1002-266X(2016)48-0024-04

2016-04-17)