Hippo-YAP信號(hào)通路與多種疾病的研究進(jìn)展

李　楠　　沙　麗

·綜述·

Hippo-YAP信號(hào)通路與多種疾病的研究進(jìn)展

李楠沙麗

Hippo信號(hào)通路是一個(gè)能夠調(diào)控細(xì)胞分裂增殖分化和凋亡的信號(hào)通路，YAP是該通路的一個(gè)效應(yīng)因子，有著啟動(dòng)Hippo通路基因轉(zhuǎn)錄翻譯的能力。實(shí)驗(yàn)證實(shí)Hippo信號(hào)通路和YAP對(duì)多種疾病都具有重要影響，特別是癌癥和慢性心血管疾病。本研究主要對(duì)Hippo-YAP信號(hào)通路與多種疾病的研究進(jìn)展作如下綜述。

Hippo信號(hào)通路；YAP；神經(jīng)膠質(zhì)瘤；腫瘤；心血管；肝炎

Hippo信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是1995年在果蠅體內(nèi)首次發(fā)現(xiàn)的一個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，受到GPCR（G蛋白耦聯(lián)受體）信號(hào)和甲羥戊酸途徑的調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)[1]，Hippo信號(hào)通路是果蠅體內(nèi)參與調(diào)控器官生長(zhǎng)發(fā)育增殖凋亡、調(diào)節(jié)器官大小體積平衡的生長(zhǎng)控制信號(hào)通路，后來(lái)發(fā)現(xiàn)在哺乳動(dòng)物的發(fā)育過程中Hippo有相同的功能。近年來(lái)，研究證據(jù)表明[2]，這條信號(hào)通路與許多重大疾病特別是癌癥的發(fā)生密切相關(guān)，已被證實(shí)參與多個(gè)器官腫瘤的發(fā)生，它不但是生物學(xué)的重要問題，而且在人類疾病的治療中具有指導(dǎo)性意義。

YAP是Hippo信號(hào)通路下游的效應(yīng)因子，YAP可以進(jìn)入細(xì)胞核并與核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子相結(jié)合，啟動(dòng)通路下游靶基因的轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)器官生長(zhǎng)。目前，研究發(fā)現(xiàn)[3]，果蠅體內(nèi)Yki蛋白（與人類YAP同源的蛋白質(zhì)）在Hippo細(xì)胞通路失活的情況下可引起組織過度增殖，表現(xiàn)為細(xì)胞倍增時(shí)間和細(xì)胞周期時(shí)間的縮短和凋亡的減少。實(shí)驗(yàn)室通過對(duì)Hippo信號(hào)的分析以及基因組范圍的篩選，發(fā)現(xiàn)Hippo信號(hào)通路是一個(gè)阻止細(xì)胞恢復(fù)其多能性的屏障，證實(shí)YAP的功能是由Hippo信號(hào)通路抑制的[4]。

1　Hippo-YAP信號(hào)通路與腫瘤的研究

Hippo信號(hào)通路由Hpo，Sav，Wts及Mats組成[5]。正常情況下，細(xì)胞磷酸化Hippo信號(hào)通路的核心級(jí)聯(lián)激酶會(huì)逐漸作用于效應(yīng)蛋白相關(guān)蛋白上，之后使得其出現(xiàn)失活現(xiàn)象。在報(bào)道中也發(fā)現(xiàn)胚胎干細(xì)胞分化過程中YAP是失活的，當(dāng)干細(xì)胞重新分裂時(shí)YAP水平升高，體外實(shí)驗(yàn)中YAP能夠阻止干細(xì)胞分化保持干細(xì)胞特性，這也支持了Hippo傳導(dǎo)通路和YAP與腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生具有直接相關(guān)性。

靶蛋白YAP與肝癌的發(fā)生具有一定的關(guān)系，同時(shí)對(duì)肝癌患者的組織樣本進(jìn)行一定的免疫組織化學(xué)染色分析之后，可以發(fā)現(xiàn)50%～60%的樣本YAP蛋白在核內(nèi)高度表達(dá)，但在正常肝組織樣本中幾乎不表達(dá)，同時(shí)肝癌樣本中YAP蛋白及其mRNA水平是正常肝組織樣本的2～4倍。肝癌患者的膽汁酸普遍偏高，膽汁酸能夠激活YAP從而提高患肝癌的可能性。

人腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤是目前臨床較難治腫瘤之一，約77%為惡性膠質(zhì)瘤。研究表明[6]，通過部分腫瘤與Hippo傳導(dǎo)通路和YAP之間的關(guān)系推斷，人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)可能也存在著YAP基因過度表達(dá)。YAP對(duì)LN 229膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、侵襲和凋亡有著影響，降低膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)的YAP表達(dá)后，Ki-67（增殖相關(guān)指標(biāo)）、CyclinD 1（周期相關(guān)指標(biāo)）、MMP-9（侵襲相關(guān)指標(biāo)）和Bcl-2（凋亡相關(guān)指標(biāo)）表達(dá)明顯下調(diào)。臨床有研究報(bào)道稱[7]，針對(duì)136例非小細(xì)胞性肺癌以及20例正常肺組織樣本進(jìn)行實(shí)驗(yàn)（免疫組織化學(xué)染色分析），可以從結(jié)果中看出，肺癌樣本中的Lats1會(huì)發(fā)生突變，其與淋巴轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)研究還表明[8]，針對(duì)14例膀胱上皮細(xì)胞癌樣本進(jìn)行癌細(xì)胞檢測(cè)后，可以發(fā)現(xiàn)其UCB樣本表達(dá)均有所上調(diào)。

2　Hippo-YAP信號(hào)通路與炎癥的研究

Hippo信號(hào)通路與炎癥方面在臨床上的研究較少，其與某些炎癥因子的信號(hào)存在一定的關(guān)系，TGF-β/Smad信號(hào)通路與Hippo/ YAP信號(hào)通路存在一定的關(guān)系，而上述兩種信號(hào)通路，很有可能會(huì)在核內(nèi)聚集，從而形成一種特殊的調(diào)節(jié)蛋白群的轉(zhuǎn)錄作用。Hippo信號(hào)以及TGF-β信號(hào)具有一定的通路相互作用，在相互作用下會(huì)逐漸形成YAP-TEAD4-Smad3-p300的復(fù)合物，最終影響胸膜間皮瘤的發(fā)生。因此，針對(duì)上述信號(hào)通路的發(fā)展以及轉(zhuǎn)移都具有一定的價(jià)值，其能夠通過信號(hào)轉(zhuǎn)移以及通路的相互作用，從而判斷乳腺癌的發(fā)展。

乙型病毒性肝炎疾病在我國(guó)的發(fā)生率較高，隨著社會(huì)的發(fā)展以及生活結(jié)構(gòu)的改變，乙型病毒性肝炎疾病的患者呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。乙型肝炎病毒中的X蛋白是疾病的致病原，其具有一定的抗凋亡作用，還能夠在一定的程度上直接作用于抑制癌細(xì)胞的基因，從而使得基因失去抗癌的活性，最終導(dǎo)致患者患上肝癌疾病。環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白主要是針對(duì) cAMP反應(yīng)調(diào)節(jié)的一種因子，其在人體中起到一定的作用，但是部分學(xué)者認(rèn)為其與肝癌的形成具有一定的關(guān)系[9]，HBx可以激活人體中的部分區(qū)域（YAP基因區(qū)域），從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)肝癌現(xiàn)象，在健康體檢者以及膽汁淤積性肝病患者的比較中，可以發(fā)現(xiàn)健康體檢者的YAP表達(dá)因子在其上皮細(xì)胞等處，而膽汁淤積性肝病患者的YAP表達(dá)因子在其膽管處，所以一般會(huì)出現(xiàn)較強(qiáng)的膽管反應(yīng)，當(dāng)患者的膽管發(fā)生反應(yīng)時(shí)，就表明患者膽管中的YAP在逐漸增加，因此，肝癌與YAP表達(dá)因子具有一定的關(guān)系。

3　Hippo-YAP信號(hào)通路與心血管疾病的研究

隨著臨床研究課題的不斷開展，可以逐漸發(fā)現(xiàn)Hippo-YAP信號(hào)通路參加者心血管的發(fā)展以及發(fā)育[10]，其在人體中發(fā)揮著一個(gè)比較重要的調(diào)節(jié)作用，而在心臟疾病方面可以看出，YAP表達(dá)因子是心肌細(xì)胞增殖的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[11]，在患者心臟內(nèi)的YAP表達(dá)因子逐漸被激活，其可能會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)患者心肌細(xì)胞的繁殖，使得患者的心臟體積隨著YAP因子的激活而逐漸增大，當(dāng)YAP因子失活，則會(huì)使得心肌細(xì)胞出現(xiàn)增殖障礙，障礙較為嚴(yán)重的話還會(huì)出現(xiàn)死亡現(xiàn)象。相關(guān)資料[12]還針對(duì)部分小鼠進(jìn)行了一定的實(shí)驗(yàn)，在圍產(chǎn)期的小鼠因?yàn)樾募“l(fā)育不全，會(huì)出現(xiàn)死亡現(xiàn)象，而部分小鼠在血管方面，還會(huì)引起比較嚴(yán)重的血管發(fā)育缺陷，會(huì)造成比較嚴(yán)重的血管畸形現(xiàn)象。另外，在有關(guān)于動(dòng)脈損傷的疾病中，損傷后誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化中YAP表達(dá)增高，一方面抑制了平滑肌特異性基因的表達(dá)，另一方面促進(jìn)了平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移。研究顯示[13-14]，動(dòng)脈損傷后或動(dòng)脈粥樣硬化過程中的內(nèi)膜增生與腫瘤發(fā)生具有一些共同的生物機(jī)制，血管平滑肌細(xì)胞會(huì)過度增殖、遷移并有分化標(biāo)志物的丟失[15]。

4　討論

Hippo信號(hào)通路是目前十分熱門的一個(gè)研究項(xiàng)目，因其不但表達(dá)出能夠調(diào)控細(xì)胞增殖生長(zhǎng)凋亡等的能力，更重要的是它和其他信號(hào)通路之間的聯(lián)系，能夠?qū)芏嗟纳磻?yīng)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。隨著人們生活水平的提高，各種慢性病和癌癥的發(fā)病率的增高，Hippo信號(hào)通路所具有的抑制細(xì)胞增值的能力，和其下游蛋白YAP具有的促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制其分化的能力，可能會(huì)成為以后癌癥治療的重心所在，有望成為新的治療靶點(diǎn)。而單獨(dú)考慮炎癥，YAP能夠反式激活TGF-β這個(gè)人體內(nèi)非常重要的炎癥因子的某些基因，說(shuō)明其能成為誘導(dǎo)炎癥發(fā)生的作用，對(duì)炎癥的治療也開啟了一個(gè)新的思路，是否還有其他的炎癥因子通路與Hippo傳導(dǎo)通路具有關(guān)聯(lián)，治療炎癥是否可以在YAP處著手。另外，在臨床中，炎癥一般作為腫瘤中形成的一個(gè)比較關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。炎癥與腫瘤之間具有一定的關(guān)系，即炎癥對(duì)腫瘤的發(fā)展起到了一定的推動(dòng)作用，而部分通路可以在治療炎癥的同時(shí)，有效抑制腫瘤，即可以起到一定的預(yù)防作用。IRI還可以在一定的程度上導(dǎo)致患者的器官出現(xiàn)衰竭現(xiàn)象，從而導(dǎo)致患者的腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)再次生長(zhǎng)，可引起患者腫瘤復(fù)發(fā)，而IDH對(duì)腫瘤的發(fā)展具有一定的抑制作用。

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Research Progress of Hippo-YAP Signaling Pathway and Many Kinds of Diseases

LI Nan SHA Li Dalian Medical University Seven Years of Clinical Medicine，Dalian Liaoning 116000， China

Hippo signaling pathway is a signaling pathway that regulates cell division and proliferation， differentiation and apoptosis， and YAP is an effector of this pathway， which has the ability to initiate transcription translation of Hippo pathway genes. A large number of experiments confrmed that Hippo signaling pathway and YAP have important effects on many diseases， especially cancer and chronic cardiovascular diseases. The research progress of Hippo-YAP signaling pathway and various diseases is reviewed in this paper.

Hippo signaling pathway， YAP， Glioma， Tumor，Cardiovascular， Hepatitis

R73

A

1674-9308（2016）20-0050-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2016.20.032

大連醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)七年制，遼寧 大連 116000