腫瘤微環境對乳腺癌發生發展的影響

汪玲，趙鵬飛，呂一品，郭靜藝，孫鳴，吳慧哲，魏敏杰

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腫瘤微環境對乳腺癌發生發展的影響

汪玲1，趙鵬飛2，呂一品1，郭靜藝1，孫鳴1，吳慧哲2，魏敏杰2

摘要：腫瘤微環境（TME）在局部耐藥性、免疫逃脫和遠端轉移等多個腫瘤發生、發展的步驟中起關鍵作用。依據不同個體的TME，準確評估和選擇臨床用藥，可有效控制原位癌和轉移癌的惡性轉化。目前，治療癌癥的主要方法是化療，由于TME中良性細胞可調節癌細胞對標準化療和靶向藥物治療的反應，因此，結合靶向TME治療會取得更理想的臨床療效。本文就乳腺癌TME中細胞外基質（ECM）、腫瘤相關成纖維細胞、腫瘤相關巨噬細胞、調節性T細胞和骨髓間質干細胞對腫瘤發生、發展的作用機制進行綜述。

關鍵詞：腫瘤微環境；乳腺癌；細胞外基質；腫瘤相關成纖維細胞；腫瘤相關巨噬細胞；調節性T細胞；骨髓間質干細胞

乳腺癌是一種異質性疾病。研究表明，腫瘤的特定細胞內會出現基因簇變異，如內皮細胞、基質細胞、B淋巴細胞、T淋巴細胞、巨噬細胞、多脂肪乳腺細胞，但轉移性和原發性腫瘤的大體基因譜相似［1］。腫瘤微環境（TME）即非腫瘤細胞成分，包括細胞外基質（ECM）和各種基質細胞。人和鼠腫瘤中都存在浸潤的淋巴細胞、自然殺傷（NK）細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞和髓源性抑制細胞，但腫瘤中的免疫細胞大多功能失調和受損，T細胞的免疫功能被抑制，這為癌細胞的生長和增殖提供了有利環境，使癌細胞易獲得耐藥性［2］。微環境基質細胞包括腫瘤相關成纖維細胞（CAFs）、間充質干細胞（MSCs）、腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）、內皮細胞、周細胞、脂肪細胞及免疫細胞［3-4］。基質細胞產生的ECM蛋白參與細胞黏附介導的耐藥性（CAM-DR），可分泌生物活化因子對癌細胞產生影響，分泌微囊泡和胞外體，參與信號級聯激活過程，進而參與腫瘤的發生。

ECM中含有膠原蛋白、層黏連蛋白及纖黏連蛋白（Fn）等。藥物治療過程中，ECM密度增加，使得較少量的藥物向腫瘤滲透。TME中基質成分和基質細胞活性發生相應變化，促進癌細胞增殖而向實體腫瘤轉變并發生轉移。

1　ECM對腫瘤發生發展的作用

腫瘤和基質之間的動態相互作用會影響癌細胞增殖、遷移及血管新生，這些效應由各種生長因子自分泌和旁分泌刺激產生，包括轉化生長因子（TGF），堿性成纖維細胞生長因子（bFGF），血管內皮生長因子（VEGF），血小板衍生生長因子（PDGF）和白細胞介素（IL）。ECM在蛋白酶作用下可以釋放多種生長因子，包括基質金屬蛋白酶（MMPs）。生長因子聚集重塑ECM，誘導血管新生，創造利于腫瘤發生發展和轉移的微環境［3］。TME中低血管密度可造成血流不足，不利于藥物運輸，易導致腫瘤耐藥性的產生。血管正常化或者增加血管的滲透可以增加藥物運輸效率［5-6］。

1.1整合素β整合素是細胞黏附受體，調節細胞和ECM間的相互作用。有研究利用RNA干擾技術除去整合素β5和整合素β5的重表達對比實驗，結果表明在整合素β5缺乏的腫瘤中，血管新生減少與VEGF的低表達有關，并且癌細胞遷移和增殖能力減弱，整合素β5具有維持Src-FAK和MEK-ERK信號通路活性的作用［4］。另外，核因子（NF）-κB通路和PI3K/AKT通路對整合素介導并獲得耐藥性的過程也具有重要意義。乳腺癌細胞高表達整合素β5，提示靶向整合素以及其參與的信號通路可能為三陰性乳腺癌提供新的治療方案［7］。

整合素β1是一種新的雌激素受體，被認為是G蛋白偶聯雌激素受體（GPER）之一，可引起他莫昔芬的耐藥。Yuan等［8］研究表明，長期的他莫昔芬治療可促使GPER向細胞膜轉位，激活表皮生長因子受體（EGFR）/ERK信號通路和上調整合素β1的表達，增加細胞與TME之間的相互作用，阻斷GPER/EGFR/ERK/整合素β1信號通路，這一信號通路將成為增加他莫昔芬耐藥乳腺癌患者敏感性的潛在靶點，然而還需要體內實驗以及前瞻性臨床實驗進一步研究。

整合素β1信號介導細胞對離子輻射（IR）有耐受性，其下游的信號分子如Akt，可使細胞產生耐藥性，促進細胞的生長。在三維層黏連蛋白豐富的ECM（IrECM）培養中，IR后合理使用整合素β1抑制劑，可以下調Akt活性，從而促進腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤生長，整合素β1抑制性抗體（如AIIB2）和離子輻射聯合治療具有協同作用。整合素β1抑制劑抗體可以克服IR誘導的Akt效應。AIIB2對小鼠沒有毒副作用，聯合AIIB2治療可減少IR量，同樣能達到抑制腫瘤發生發展的療效［9］。

1.2Fn和膠原蛋白細胞與Fn通過細胞表面的整合素相互作用，控制整合素和Fn的相互作用對細胞黏附、遷移、分化具有重要意義。深入研究整合素的作用機制，有助于加深對ECM病理學的理解，比如基質纖維化［10］。

膠原蛋白參與ECM僵硬化，如使用他莫昔芬治療小鼠乳腺癌時，Ⅰ型膠原蛋白積聚；在乳腺癌患者新輔助化療后的腫瘤病灶中，Ⅳ型膠原的表達更高［10］。因此，減少ECM中Ⅰ型膠原蛋白的含量可以增加腫瘤內藥物的吸收和誘導腫瘤細胞凋亡。Fn和膠原蛋白與整合素結合，可介導癌細胞附著ECM，使乳腺癌獲得耐藥性，這一途徑稱為CAM-DR。

2　CAFs

成纖維細胞在TME中具有心肌成纖維細胞樣表型，其形態和表達量持續變化是活化基質形成的標志，被稱為CAFs，可調節惡性上皮細胞、ECM和大量非癌細胞之間動態的相互作用。損傷組織或者腫瘤組織可產生生長因子、活性氧簇、補體因子和ECM成分，從而刺激CAFs形成，如TGF-β可以將成纖維細胞轉化為CAFs。CAFs表面可出現α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）、血小板衍生的生長因子（PDGFR）、成纖維細胞特異蛋白（FSP）和成纖維細胞活化蛋白（FAP）［11］。CAFs促進腫瘤的發生發展，血管生成，腫瘤細胞侵襲與轉移，同時還可誘導腫瘤耐藥性的產生，為腫瘤臨床治療提供了新的靶點［3］。

2.1TGF-β、肝細胞生長因子（HGF）和MetCAFs分泌可溶性生物活性因子介導腫瘤耐藥性的產生，稱為可溶性因子介導藥物耐藥（SFM-DR），比如生長因子TGF-β、HGF等。

TGF-β對乳腺癌具有抑制和促進雙向作用。TGF-β誘導上皮間質轉化（EMT），誘導癌細胞產生耐藥性。TGF-β誘導IL-6的表達作用，與EMT有關，IL-6還可激活STAT3單獨誘導EMT。TGF-β可激活ERK1/2，克服MEK1和B-Raf抑制劑對各種癌細胞的毒副作用。TGF-β可刺激Lyn激酶，誘導髓系白血病細胞對伊馬替尼的耐藥性。CAFs可分泌TGF-β參與CAM-DR。TGF-β還能引起CAFs分泌藥物保護性HGF。HGF和受體c-Met的結合與ERα+、Her2+及三陰性乳腺癌的耐藥性有關；在MCF-7和T47D乳腺癌細胞中，c-Met受體表達增加，增強了HGF的作用，從而使癌細胞獲得耐藥性［12］。Met蛋白和RNA表達升高與人類基底乳腺癌的發生和不良預后有關［13］。

Met活性維持癌細胞緊密連接蛋白低表達的形態表型，Met抑制劑可以恢復細胞間連接，增加緊密連接蛋白1的表達。人類乳腺癌中，Met高水平表達和Tp53缺失限制了緊密連接蛋白表達，兩者具有協同作用，可為三陰性乳腺癌的治療靶點［14］。

HGF/Met以及下游信號分子Brk、Erk5和Sam68參與的信號通路對乳腺癌的發生發展具有重要作用，激活Met受體和誘導Brk/Erk5/Sam68復合體，可使mRNA剪切和蛋白表達有利于乳腺癌細胞運動。Met、Brk、Erk和Sam68可能是轉移性乳腺癌的又一治療靶點［15］。抑制Met表達不僅抑制了細胞的生長、腫瘤球體和集落的形成，還可逆轉EMT和抑制細胞遷移［16］。

2.2FAPFAP是膜結合絲氨酸蛋白酶，屬于后脯氨酰肽酶家族，具有二肽酶和Ⅰ型膠原明膠酶活性。FAP在細胞基質中能夠激活儲存的TGF-β和VEGF，在一系列冰凍人體組織標本中檢測到，90%以上的實體腫瘤中，CAFs表面FAP上調。FAP酶作用的主要底物與胡蘿卜素類似物相偶聯形成藥物原，需要FAP激活。胡蘿卜素是高毒性的天然植物產物，抑制所有細胞中的SERCA泵，非選擇性誘導細胞凋亡。FAP促進與ECM相結合的生長因子的解離，直接或間接溶解ECM，參與腫瘤間質重建以及血管新生，有利于腫瘤浸潤［17］。

FAP通過蛋白水解富含脯氨酸和蛋白酶敏感鉸鏈區的TGF-結合蛋白（LTBP），激活ECM中的TGF-β。TGF-β增加也可導致CAFs上的FAP表達增加，兩者存在正反饋調節；如果正反饋調節受到破壞，會導致周期性的損傷反應，包括持續性炎癥、過度纖維化和瘢痕形成，以及刺激血管生成，這為腫瘤的發生發展提供了有利的微環境［18］。

FAP特異肽偶聯天然胡蘿卜素的細胞毒性類似物后組成前藥，FAP將成為激活這一前藥的靶點，靶向殺傷TME的基質細胞，能夠產生一定療效［19］。通過修飾蜂毒素的特定結構域構建FAP選擇性肽原可用來評估FAP作為腫瘤特異性靶點的效果。一旦結果理想，FAP識別的底物序列可引入到修飾的蜂毒素前肽的特定結構域中。前肽被FAP有效識別并激活，以很低的半數抑制濃度（IC50）對FAP表達的細胞系就可產生選擇性毒性作用。腫瘤內注射FAP激活的肽原對人類乳腺癌異種移植有顯著裂解和生長抑制作用，對宿主動物毒性很小［18］。

2.3窖蛋白-1（Cav-1）和單羧酸轉運蛋白4（MCT4） 浸潤性微乳頭狀癌（IMPC）具有高淋巴管侵潤性和高淋巴結轉移性等不良預后的特點，Cav-1與MCT4在CAFs上的表達與腫瘤的發生發展和臨床預后有關［19］。Cav-1參與脂質的運輸、細胞內吞、信號轉導、細胞增殖分化凋亡和血管生成，促進腫瘤發生發展和浸潤轉移［20］。腫瘤細胞能夠誘導CAFs上MCT4的表達上調，主要負責乳酸外流［21］。

研究結果表明，CAFs上Cav-1的表達缺失、MCT4的表達上調是CAFs參與腫瘤發生的可能機制，也可能是導致IMPC易發生淋巴結轉移等不良預后的分子機制之一，TME 中CAFs上表達Cav-1和MCT4可能成為乳腺癌靶向治療的新靶點［17］。一些研究還發現間質Cav-1的表達是乳腺癌和前列腺癌的獨立預后因素［22-24］。MCT4在乳腺間質CAFs上的表達具有可觀的預后價值，與腫瘤的復發和轉移有關［25-26］。

3　調節型T細胞（Tregs細胞）

Tregs細胞是CD4+T細胞的亞型，具有免疫無反應性和免疫抑制性，可分泌IL-10和TGF-β作用于效應T細胞，從而參與腫瘤的發生和免疫逃逸。腫瘤細胞和TAMs可釋放CCL-2并通過CCR4募集Tregs細胞，瘤內高密度浸潤的Tregs細胞與乳腺癌的不良預后相關；B7-H1的表達與瘤內浸潤的Foxp3+Tregs細胞正相關，同時與不良預后和低生存率有關［17］。B7-H1分子可能通過與Tregs細胞的協同作用，負向調控適應性免疫，利于腫瘤的免疫逃逸。PD-1陽性的T淋巴細胞在瘤周浸潤密度大，可促進癌細胞侵襲和轉移。T細胞活化需要細胞抗原受體（TCR）介導的MHC-抗原肽提供第一信號，B7-H1與PD-1結合傳遞第二信號。B7-H1/ PD-1屬于負性協同刺激分子，活化過程中，B7-H1誘導細胞毒性T淋巴細胞凋亡，PD-1抑制T細胞受體和CD28+T細胞活化，有利于腫瘤免疫逃逸。乳腺癌中，B7-H1的表達可能作為不良預后的獨立預測指標，但是B7-H1/PD-1信號通路與腫瘤抑制作用并無明顯相關［17］。

CCL22與乳腺癌瘤內浸潤的Foxp3+Tregs細胞呈正相關，與瘤周浸潤的Foxp3+Tregs細胞無明顯相關，但是TGF-β1的表達與瘤周瘤內浸潤的Foxp3+Tregs細胞均正相關，在激活Foxp3+Tregs細胞級聯過程中，細胞因子CCL22和TGF-β1可能作為了瘤內Foxp3+Tregs細胞浸潤的候選趨化因子［27］。減少Foxp3+Tregs細胞的數量或者降低其活性可能成為治療乳腺癌的新途徑，B7-H1和CCL22有望成為乳腺癌免疫治療的靶向目標。

4　TAMs

TAMs分為M1和M2型，分別為“抑癌細胞”和“促癌細胞”。前者負責分泌炎性細胞因子和抗腫瘤成分，比如IL-6、IL-12、IL-15和表達環氧合酶-2（Cox-2），Cox-2是一種參與促炎性前列腺素E2合成的酶；后者需要Th-1細胞因子，如在CCL-2或者集落刺激因子-1（CSF-1）的作用下，IL-4、IL-13以及免疫復合物被誘導活化，使來自于血液單核細胞的TAMs被募集到腫瘤組織，并大多向M2型TAMs轉變，進而促進腫瘤的發生發展。M2型TAMs可以產生大量生長因子，促進腫瘤的侵襲和轉移。研究發現CD68+TAMs在瘤周高密度浸潤，發揮抑制腫瘤細胞侵襲和轉移的作用［17］。M1 和M2型TAMs的功能異質性與M2型TAMs的表達標志物異質性相關，比如M2型TAMs表達精氨酸酶-1、幾丁質酶-3樣蛋白3、Ym1、C型甘露糖受體1和炎癥區1發現的FIZZ1以及一些神經遞質、激素和生長因子等標志物［28］。基于活化刺激因子和引起的轉錄變化不同，M2型TAMs分為各種亞型，M2a、M2b、M2c、M2d［29-30］。M2a激活與IL-4/IL-13相關，M2b與免疫復合物和細菌脂多糖（LPS）有關，M2c受糖皮質激素和TGF-β激活，M2d激活與IL-6和腺苷有關［31］。瘦素使M1型TAMs產生更多的細胞因子，使M2型表達更多的IL-10、IL-6和腫瘤壞死因子α。脂肪細胞因子脂聯素能上調M2型TAMs的甘露糖受體的表達。瘦素使M1和M2型都能吸引CD3 T細胞，但是脂聯素只影響M2型，因此腸系膜中M2型TAMs占優勢，富含IL-10［32］。TAMs被集聚到腫瘤組織，幫助癌細胞逃脫藥物作用。TAMs集聚到腫瘤，通過組織蛋白酶B/S使腫瘤細胞產生耐藥性，組織蛋白酶相關耐藥性的產生涉及很多藥物，比如紫杉醇、阿霉素、足葉乙甙、吉西他濱和卡鉑。組織蛋白酶作為半胱氨酸蛋白酶，可能是通過降解參與藥物反應的相關蛋白酶而使癌細胞獲得耐藥性的。Zhou等［33］用巨噬細胞和人體乳腺癌細胞系MCF-7細胞共培養模型，研究表明MCF-7上TAMs的作用可能是分泌大量IL-6，增加信號換能器和STAT3的磷酸化，增加STAT3靶基因（如TGF-β1、低氧誘導因子-1α）轉錄，激活癌干細胞，促進腫瘤生長和轉移。Li等［34］經RAW264.7巨噬細胞和4T1鼠乳腺細胞共培養，重建TME，結果顯示，PTEN下調后，促M2型TAMs形成的因子CCL2和VEGF-A在基因和蛋白水平都增加；另外，Na+/H+交換體調節因子-1（NHERF-1）的上調能夠促進PTEN在質膜上的大量表達，PTEN和NHERF-1的激活以及CCL2的下調阻礙了M1向M2型轉化；因此，激活PTEN和NHERF-1可能成為治療乳腺癌的新策略。

Yang等［35］利用佛波酯（PMA）和IL-4/IL-13刺激THP-1細胞形成M2型TAMs來研究TAMs調節乳腺癌耐藥性的機制，結果表明TAMs及其上清能夠防止紫杉醇引起的腫瘤細胞凋亡，TAMs分泌的高水平的IL-10與乳腺癌的耐藥性有關；TAMs參與的耐藥性的調節機制可能與bcl-2基因表達水平和STAT3信號上調有關；TAMs可能是通過IL-10/ STAT3/bcl-2信號通路誘導耐藥性，這為乳腺癌治療提供了新的靶點。

TAMs還通過EGFR/STAT3/Sox-2旁分泌信號通路上調Sox-2的表達，促進小鼠乳腺癌具有干細胞（CSCs）樣顯型，Sox-2、Oct-4、AbcG2、Sca-1、Nanog基因表達增加，藥物外排能力增強，獲得化療耐藥性；小分子抑制劑AG1478和CDDO-lm可以分別作用于EGFR和STAT3，阻斷此信號通路；TAMs對乳腺癌干細胞的調節為靶向EGFR/STAT3/Sox-2信號通路治療乳腺癌提供了理論基礎［36］。

腫瘤血管新生不僅受到腫瘤細胞的調節，還受到TME 中TAMs的影響。小鼠乳腺癌細胞中激活轉錄因子4 （ATF4）外源性過表達，可增加腫瘤微血管密度，促進腫瘤的生長；然而ATF4的過表達并不能提高一系列促血管生長因子的表達水平，如VEGFA；ATF4過表達的腫瘤通過分泌巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）募集更多的TAMs，促進血管新生和腫瘤的生長［37］。

腫瘤發生發展與TAMs高度相關。HER2/neu依賴的乳腺癌細胞中，去除TAMs能顯著增強抗Her2/neu Ab的療效；IL-21促進TAMs向M1型極化，刺激T細胞對腫瘤的免疫反應，增加抗Her2/neu Ab的療效；大量的TAMs抗Her2/neu Ab治療的外在阻力，通過腫瘤局部輸送IL-21影響TAMs向M1型極化，這為克服外在耐藥性提供了新的治療策略［38］。

5　骨髓MSCs

骨髓衍生的MSCs定位于惡性組織，能夠分化成CAFs或者心肌成纖維細胞樣細胞，這些MSCs將乳腺癌轉移分布概率提高7倍。形成的間質稱為“促纖維結締組織增生的間質”，與腫瘤的惡性轉變和不良預后相關。MSCs是多潛能干細胞，具有3大特點：可分化為成骨細胞、脂肪細胞和軟骨細胞；具有可塑性；有特定的膜蛋白表達能力。骨髓衍生的MSCs分泌纖黏連蛋白，保護髓系白血病細胞免受胞嘧啶阿糖胞苷的影響，產生耐藥性，這一過程需要乳腺癌細胞表達整合素β1和α4以及激活PI3K/AKT信號。MSCs也能使腫瘤細胞對紫杉醇產生耐藥性，還可以干預芳香酶抑制劑耗竭雌激素的作用。

MSCs分泌各種生長因子和細胞因子，如HGF、TGF-β、SDF-1及IL-6。乳腺癌中，IL-6促進ERα+乳腺癌細胞增殖并使ERα+乳腺癌細胞對紫杉醇和多柔比星產生耐藥性，Her2+乳腺癌細胞對曲妥珠單抗產生耐藥性；TGF-β和SDF-1使白血病細胞對AraC和激酶抑制劑的敏感性減弱，D1間質干細胞產生的CCL-5和CCL-9是4T1腫瘤細胞的5倍，參與MSCs介導的MDA-MB-231乳腺癌細胞的轉移；此外，特定的MMP-9/MMP-14和MMP-13抑制劑的加入，抑制了與D1CM、CCL-5、CCL-9孵化的4T1細胞上清中MMP的活性［39］。

有研究發現術后MSCs和EGFR會促進癌轉移，阻斷EGFR信號可以防止腫瘤轉移［40］。由臍帶、骨髓、脂肪組織衍生的MSCs影響T細胞、B細胞、NK細胞介導的免疫反應，防止他們獲得成淋巴細胞特征，防止免疫功能相關蛋白的表達和激活，盡管不同組織衍生的MSCs有相似的免疫表型和功能，但是它們之間的區別還不清楚［41］。

6　結語和展望

近年來，由于TME中基質成分和基質細胞在腫瘤的發生發展中扮演著重要角色，使得靶向微環境成為了乳腺癌治療的新方向。腫瘤通過CAM-DR和SFM-DR途徑獲得耐藥性。識別對腫瘤產生有效作用的ECM成分如CAFs、TAMs、TregsCSCs的細胞標志物或者分泌因子，可能為臨床治療乳腺癌提供新的靶標。

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（2015-12-20收稿2015-02-28修回）

（本文編輯閆娟）

The effects of tumor microenvironment on the development and progression of breast cancer

WANG Ling1，ZHAO Pengfei2，LYU Yipin1，GUO Jingyi1，SUN Ming1，WU Huizhe2，WEI Minjie2
1 China Medical University，Shenyang 110122，China；2 Shcool of Pharmacy，China Medical University Corresponding AuthorE-mail:feipeng8865@163.com

Abstract：Tumor microenvironment（TME）plays a key role in the development and progression of tumors，such as promoting local drug resistance，immune escape，and distal metastasis.According to the TME of different individuals，accurate evaluation and selection of clinical medication can effectively control the malignant transformation of carcinoma in situ and metastatic cancer.At present，the main method to treat cancer is chemotherapy，TME can regulate the reaction of the tumor cells to the standard chemotherapy and target drug therapy，so the combination of the targeted TME therapy and chemotherapy will achieve better clinical efficacy.In this review，we summarized the mechanisms of TME in breast cancer，including extracellular matrix，carcinoma-associated fibroblasts，carcinoma-associated macrophages，regulatory T cells and bone marrow mesenchymal stem cells，which providingatheoretical basis for the development of TME targeted therapy.

Key words:tumor microenvironment；breast cancer；extracellular matrix；carcinoma-associated fibroblasts；carcinomaassociated macrophages；regulatory T cells；bone marrow mesenchymal stem cells

中圖分類號：R737.9

文獻標志碼：A

DOI：10.11958/20150371

基金項目：2014年遼寧省大學生創新創業訓練項目（2014020）；2015遼寧省大學生創新創業訓練項目（201510159000053）

作者單位：1沈陽，中國醫科大學（郵編110122）；2中國醫科大學藥學院

作者簡介：汪玲（1994），女，七年制在讀，主要從事腫瘤分子藥理學相關研究

通訊作者E-mail：feipeng8865@163.com