中藥保護關節軟骨的作用機制研究進展*

張　磊，王朝旭，吳沅皞，劉　維

（1.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津　300193；2.天津中醫藥大學，天津　300193；3.天津市濱海新區杭州道街向陽社區衛生服務中心，天津　300451）

·綜 述·

中藥保護關節軟骨的作用機制研究進展*

張磊1，2，王朝旭3，吳沅皞1，劉維1

（1.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津300193；2.天津中醫藥大學，天津300193；3.天津市濱海新區杭州道街向陽社區衛生服務中心，天津300451）

通過文獻整理，從組織形態學、細胞因子、軟骨細胞凋亡等多方面概述了近些年來中藥在保護關節軟骨方面的作用機制及研究進展，中藥治療骨關節炎主要通過減輕損傷、延緩退變及促進軟骨分化和修復起作用，其機制包括：1）抑制軟骨細胞炎性因子的表達及產生；2）抑制關節軟骨基質金屬蛋白酶表達；3）促進生長因子表達；4）促進膠原蛋白形成；5）促進關節軟骨細胞增殖；6）抑制關節軟骨細胞凋亡等方面。

中藥；關節軟骨；機制

以類風濕關節炎（RA）、骨關節炎（OA）等為代表的骨與關節炎疾病是造成人類喪失勞動力和致殘的主要原因之一，3年內關節破壞可達70%，且具有遷延難愈的特點，極大影響了患病人群的生活質量和勞動能力。關節軟骨破壞是此類疾病的重要病理機制。因此，深入研究其有效干預方案成為備受重視的關鍵問題。目前，對于此類疾病現代醫學治療主要以非甾體類藥物和關節軟骨保護藥物為主，而中醫藥在治療膝骨關節炎（KOA）和保護關節軟骨方面也有很好的療效，且不良反應較少。近年來，學者從軟骨細胞本身的代謝周期和各階段的病理特征出發，并集合軟骨下骨力學及相關理化因素，應用中藥開展相關研究，探討中藥干預軟骨細胞凋亡及保護關節的機制，為臨床防治RA、OA等疾病提供了理論依據。筆者就相關實驗研究進展綜述如下。

1　對炎癥相關因子的作用

目前研究中藥對細胞因子及炎性因子的作用大多關注于白細胞介素（IL）-1、IL-6及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、誘導型一氧化氮合酶（iNOS）等，這些因子在關節腔內直接影響到軟骨的修復。如Liu Wei等［1］采用脂多糖刺激的體外培養關節軟骨細胞炎癥模型，以補腎活血法中藥復方含藥血清干預可見軟骨細胞活性提高，可明顯下調軟骨細胞IL-1β、TNF-α、iNOS的基因表達水平，對抗脂多糖誘導的炎性因子過表達。張沖等［2］研究補腎固筋方對骨關節炎TNF-α、iNOS的調節機制，采用改良的Hulth法OA山羊模型，取血清、股骨內髁關節軟骨、滑膜及軟骨下骨進行酶聯免疫吸附實驗（ELISA）法檢測，結果見補腎固筋方能有效降低骨關節炎TNF-α、iNOS含量，進而抑制滑膜炎性改變，減少炎性物質對軟骨和滑膜的侵害，增強軟骨細胞的代償能力，延緩軟骨退變，促進軟骨修復。季衛鋒等［3］探討補腎活血法、活血法、補腎法、祛風法對SD大鼠膝骨性關節炎血液流變學及滑液IL-1β、TNF-α的作用及其機制，采用木瓜蛋白酶大鼠膝關節腔注射法制作KOA模型，隨機分組給予中藥灌胃后30、60、90 d分批處死動物后進行各種指標的檢測，結果可見補腎活血方能抑制大鼠膝關節軟骨損傷，改善血液循環及抑制局部炎癥反應，早期活血方、補腎活血方均有一定療效，但晚期補腎活血方療效較活血方，補腎方更顯著。王慶甫等［4］觀察低頻超聲促透通絡止痛湯對家兔KOA模型血清、關節液中細胞因子的影響，結果見中藥可使關節液內IL-1β、TNF-α、軟骨寡聚基質蛋白（COMP）、一氧化氮（NO）含量減低，減緩滑膜細胞的炎癥反應，延緩關節軟骨退行性變，從而減輕膝關節局部炎性反應。鄧素玲等［5］觀察骨痹消對佐劑性關節炎兔關節軟骨TNF-α、IL-1水平的影響，模型制作成功后，隨機分為模型組、西藥組、中藥組，連續給藥9 d，采用ELISA法測定兔關節軟骨中TNF-α、IL-1含量，結果見骨痹消可抑制OA兔軟骨細胞產生TNF-α和IL-1。劉洪波等［6］觀察健骨伸筋湯對大鼠膝關節炎關節軟骨病理改變及關節液IL-1β及NO含量的影響，結果見健骨伸筋湯可降低IL-1β和NO含量，有一定的關節軟骨保護作用，可一定程度地延緩KOA動物模型軟骨的退變。鄭潔等［7］觀察鹽酸青藤堿關節腔注射對木瓜蛋白酶誘導的家兔KOA模型血清及關節液中脂聯素水平以及軟骨中脂聯素受體（Adipo-R）-1和Adipo-R2的mRNA和蛋白表達的影響，結果青藤堿關節腔注射可明顯下調Adipo-R1在軟骨的表達，但對Adipo-R2的高表達無抑制作用。提示降低血清及關節液脂聯素含量以及下調Adipo-R1在軟骨的表達可能是青藤堿關節腔注射治療OA的機制之一。闞衛兵等［8］觀察補腎活血方對家KOA滑膜組織基因表達譜的調控作用。采用Hulth方法建立家兔KOA模型，給予補腎活血方干預、常規抽提和純化RNA，采用AffymetrixRat230 2.0Array芯片檢測滑膜組織的基因表達變化，實驗發現補腎活血方干預后，有14條基因表達顯著改變，其中上調MAP2K6、TRISK51、Nt5、OX-45Cd2、Lat、Nox4、Fosl1、C3、Gilz、Cited2等mRNA 1.8倍以上，下調InsP3R 2、Cycs、LOC59114、versican V3等mRNA 2倍以上，可見補腎活血方可能通過調控目前在OA發生、發展中作用尚不明確的基因，起到抑制滑膜病變進展、促進軟骨修復，從而達到治療OA作用，而其中實驗陽性結果中的基因多數是免疫和炎癥相關因子。

2　對蛋白酶及其抑制劑的影響

中藥對蛋白酶及其抑制劑的作用是目前研究的熱點。如李念虎等［9］探討補腎活血方對大鼠KOA模型IL-1β、盤狀結構域受體2（DDR2）以及基質金屬蛋白酶（MMP）-1的影響，采用SD大鼠造模成功后分為中藥組、西藥組和空白對照組分別處理。進行血清IL-1β水平以及關節液IL-1β水平的檢測。采用免疫組化方法檢測DDR2的表達，采用RTPCR方法檢測MMP1的基因表達，結果提示中藥補腎活血方可降低滑膜細胞分泌IL-1β，降低軟骨細胞DDR2表達水平，從而降低MMP-1的表達，減緩OA進展。徐華明等［10］觀察祛痰除濕劑對原代培養OA患者的膝關節軟骨細胞中Ⅱ型膠原、X型膠原和相關代謝酶MMP-1、MMP-3、MMP-13 mRNA表達的影響，采用實時聚合酶鏈反應（Real Time-PCR）法進行檢測，探討祛痰除濕劑治療OA的作用及其機制，結果見祛痰除濕劑可調節OA患者關節軟骨中膠原及相關MMPs的mRNA表達，從而對退變的軟骨細胞有一定的修復作用，并可延緩關節軟骨細胞的進一步退變。單鵬程等［11］觀察溫陽益髓中藥治療KOA對軟骨MMPs表達的影響，采用PCR方法定量分析OA模型組軟骨組織中MMP-1、MMP-3、MMP-13表達水平，研究得出溫陽益髓中藥治療家兔KOA能夠有效抑制OA軟骨基質金屬蛋白酶的表達，從而減少軟骨基質的降解，對關節軟骨起到保護作用。

3　對生長因子的作用

生長因子如轉化生長因子（TGF）β等是一類多功能多肽類物質，其參與了軟骨細胞、上皮細胞、成纖維細胞等諸多不同類型細胞的增殖、分化過程，在胚胎、器官、軟骨等的發育中起到重要的調控作用。牛維等［12-13］研究單味中藥鹿茸對OA軟骨組織TGF-β1的調控作用，并進一步研究了TGF-β1信號轉導通路中轉導信號的關鍵分子Smad2、3的表達。研究得出鹿茸通過調控軟骨細胞內Smad2、3基因和蛋白的表達，起到促進軟骨細胞增殖、分化的作用；通過上調TGF-β1的表達，促進了其信號向核內的轉導；并得出軟骨細胞內的Smad2、3基因表達及蛋白水平的上調可能是OA發病的重要機制之一。吳晶金等［14］探討祛風散寒除濕法治療OA的分子機制，以正清風痛寧緩釋片為研究載體，通過實時定量PCR試驗，檢測軟骨細胞TGF-β、白細胞介素-1β、卵泡抑素樣蛋白-1、基質金屬蛋白酶組織抑制因子-3 mRNA表達水平，結果提示祛風散寒除濕中藥正清風痛寧緩釋片對關節軟骨具有保護作用，其對OA軟骨的保護作用可能是通過上調軟骨細胞TGF-β、卵泡抑素樣蛋白-1及基質金屬蛋白酶組織抑制因子-3 mRNA在軟骨細胞的表達及下調炎性致病因子白細胞介素-1β的表達來實現的。郝亞明等［15］觀察中藥方劑消骨痛湯對OA大鼠模型中軟骨和滑膜中TGF-β1和骨形成蛋白2（BMP2）的表達。用免疫組化方法檢測相關指標，研究發現，消骨痛湯能上調OA軟骨TGFβ1和BMP2的表達水平，刺激軟骨蛋白多糖的合成，促進軟骨細胞的修復和再生，維持關節軟骨的內環境平衡，防止軟骨的退化，對治療OA有一定的治療作用。劉不盡［16］探討銀杏葉提取物對骨內高壓下關節軟骨代謝的保護作用，采用RT-PCR檢測軟骨組織軟骨代謝相關基因骨蛋白生長因子（BMP）-2、TGF-β1mRNA的表達差異。研究得出銀杏葉提取物注射液可以有效降低骨水泥阻塞骨干髓腔后引起的骨內高壓，調節BMP-2、TGF-β1 mRNA的表達從而減輕關節軟骨的損害。韋宋譜等［17］探討河蚌葡聚糖（HBP-A）治療OA大鼠6周后的含藥血清對軟骨細胞MMP-13和βcatenin基因表達的影響。培養48 h后觀察細胞的形態變化，采用PCR進行實驗檢測，得出結論HBP-A含藥血清通過降低MMP-13和β-catenin基因的表達起到保護軟骨細胞的作用。

4　對膠原蛋白形成和氧自由基的影響

荊琳等［18］通過運用反轉錄聚合酶鏈技術，觀察溫陽益髓方對軟骨Ⅱ型膠原和蛋白多糖的影響，并通過病理切片觀察Ⅱ型膠原和蛋白多糖的染色結果。得出溫陽益髓方能增加KOA家兔軟骨中Ⅱ型膠原表達及蛋白多糖的水平，對維持正常膠原表型、保護關節軟骨有一定的作用。Liu Wei等［1］以補腎活血法中藥復方含藥血清干預脂多糖刺激的體外培養關節軟骨細胞炎癥模型，可有效抑制軟骨細胞NO、丙二醛（MDA）產生，上調超氧化物歧化酶（SOD）分泌量，對抗過氧化損傷，從而產生軟骨保護作用；并以補腎活血法中藥復方灌胃干預Hulth法家兔OA模型，結果見中藥可顯著降低模型兔的血清、尿羥脯氨酸（Hyp）水平，增加內源性SOD的活性，降低MDA和NO釋放量，由此促進軟骨修復，調節骨膠原代謝平衡，并且具有一定的量效關系。徐平等［19］觀察少陽生骨方與鹽酸氨基葡萄糖膠囊對去分化軟骨細胞增殖以及Ⅱ型膠原表達的影響，得出結論少陽生骨方能促進去分化軟骨細胞的增殖、Ⅱ型膠原的表達，提示少陽生骨方能有效保護關節軟骨。彭麗晨等［20］采用16月齡SD大鼠，連續給予痛痹顆粒45 d，末次給藥后取血清測SOD、MDA含量，來探討痛痹顆粒對大鼠自由基代謝及血液流變性的影響，結果可見痛痹顆粒治療OA的作用機制可能與改善機體血液流變性，清除氧自由基和抗衰老作用有關。

5　對關節軟骨細胞增殖的作用

劉洪波等［21］探討健骨伸筋湯對大鼠膝關節軟骨細胞增殖與凋亡的影響。采用改良的Hulth法造模，通過免疫組化、原位末端標記法（TUNEL）檢測軟骨細胞的增殖與凋亡，結果見健骨伸筋湯可以促進軟骨細胞的增殖，還可以抑制軟骨細胞異常凋亡，從而起到防治OA的作用。楊仁軒等［22］從滑液和骨髓中分離培養間充質干細胞（MSCs），以龍鱉血清干預MSCs，觀察不同來源MSCs的標記物和炎癥因子的表達情況，以及向軟骨細胞分化能力的影響，結果見龍鱉血清對SF-MSC和BM-MSC均有抑制細胞因子釋放，誘導SF-MSC和BM-MSC向軟骨分化的能力。徐揚等［23］觀察中藥威靈仙提取物對KOA軟骨細胞生長活力的影響，采用同Live/Dead染色法測定人軟骨細胞活力指數，TUNEL染色法測定人軟骨細胞凋亡指數，提示威靈仙提取物在合適的質量濃度時能有效提高人軟骨細胞活力，抑制人軟骨細胞凋亡，尤以0.1 g/L時效果最佳。

6　對關節軟骨細胞凋亡的作用

袁長深等［24］通過觀察丹參加玻璃酸鈉關節內注射，探討其對家兔膝關節軟骨的保護效應與機制，造模后，將80只日本大耳白兔隨機分為A組、B組、C組、D組。給藥4周、8周后處死實驗兔，TUNEL法檢測軟骨細胞凋亡率，提示丹參加玻璃酸鈉關節內注射能明顯降低兔膝關節軟骨的細胞凋亡率，減緩膝關節軟骨的退變，對軟骨起保護作用。李淑潔等［25］探討牛膝提取物對碘乙酸鈉（MIA）誘導的軟骨細胞保護作用，采用MTT法檢測各組軟骨細胞活力，Hoechst33258染色法檢測各組軟骨細胞形態變化，分光光度法檢測各組軟骨細胞中Caspase3活性，Western blot分析各組AKT激活狀況及下游靶分子Bax、Bcl-2的表達，結果提示牛膝提取物具有保護MIA誘導的軟骨細胞作用，通過抑制軟骨細胞凋亡實現，可能與PI3K/AKT信號通路有關。楊安群等［26］則探討當歸注射液—牛膝總皂苷對家兔KOA軟骨細胞凋亡及PI3K/AKT通路的影響，采用流式細胞術檢測軟骨細胞的凋亡率，應用免疫印跡法檢測關節軟骨PI3K/AKT通路AKT的Thr308表位活化程度，提示當歸注射液—牛膝總皂苷可有效減少OA病變過程中軟骨細胞的凋亡，一定程度改善OA病理，其機制可能與其干預家兔早期膝OA軟骨組織PI3K/AKT信號通路的激活從而提高 AKT的Thr308表位活化程度有關。劉淼等［27］觀察八味柔肝散對家兔OA軟骨細胞凋亡的影響。建模后8周行組織學觀察Mankin評分，采用硝酸還原酶法測定關節液NO、iNOS活性，TUNEL檢測軟骨細胞的凋亡指數，結果提示八味柔肝散可以減輕OA關節軟骨的病理改變，降低關節液iNOS、NO水平和軟骨細胞凋亡指數，抑制OA家兔軟骨細胞的凋亡，減緩OA病變的發展。李楠等［28］通過觀察龜鹿二仙膠及其拆方對SD大鼠膝關節軟骨退變的影響，探討龜鹿二仙膠的配伍機制，中藥灌胃2、4、8周后放射免疫法檢測血清雌二醇（E2）、免疫組化檢測Bax、Bcl-2、IL-1β、MMP-13、Ⅱ型膠原的表達，結果見龜鹿配伍人參可提高血清E2水平、抑制關節軟骨產生炎癥、促進軟骨細胞Ⅱ型膠原合成；龜鹿配伍枸杞可以抑制軟骨細胞凋亡。肖龍等［29］觀察筋骨痹痛湯藥物血清對IL-1β誘導的軟骨細胞Bcl-2、Bax表達及細胞凋亡的影響，提示結論筋骨痹痛湯藥物血清對IL-1β誘導的軟骨細胞凋亡具有明顯保護作用，其機制可能是通過促進Bcl-2表達和抑制Bax表達，調節Bcl-2與Bax的比例來實現。戴七一等［30］探討逍遙散降低雌性家兔膝關節軟骨細胞凋亡的可能作用機制，采用免疫組化法檢測膝關節軟骨細胞凋亡線粒體通路相關基因的表達，可見逍遙散可明顯上調Bcl-2表達，下調Bax、Caspase-3與細胞色素C的表達，可能是逍遙散降低膝關節軟骨細胞凋亡的機制之一。

7　對關節軟骨組織形態學的影響

從組織病理學及病理生化的角度，深入研究中藥對關節軟骨的保護作用機制，可以為臨床治療提供確切的依據。如寧顯明等［31］觀察補腎活血中藥對腎虛型KOA的治療作用。將雌性SD大鼠54只，造模成功后，隨機分為：中藥組，雙醋瑞因組，模型組，每組18只。分別在用藥后2、4、8周各組隨機處死動物6只，行動物軟骨的組織病理學觀察、血清E2水平檢測。結果中藥組在軟骨厚度及軟骨同源細胞數方面都優于模型組與雙醋瑞因組，可見補腎活血中藥有一定修復軟骨和延緩KOA軟骨退變的作用。原巧寧等［32］通過對大鼠KOA模型的關節軟骨病理學形態觀察，研究獨活寄生湯對OA的治療效果，通過制作病理切片，采用OA軟骨病理變化Mankin評分標準，評價關節軟骨病理改變，結果提示獨活寄生湯能延緩關節軟骨的退行性病變，高劑量與托珠單抗注射液作用接近。吳權等［33］根據中醫治療OA常用治法，觀察活血、溫經及補益肝腎3類中藥對KOA家兔關節軟骨形態的影響，同樣采用Mankin軟骨組織學評分法進行評分，提示活血、溫經及補益肝腎3類中藥均能改善KOA動物膝關節軟骨形態，達到保護軟骨、延緩軟骨退變的目的，但不能阻斷和逆轉軟骨退變的進程。活血類中藥主要通過抑制軟骨細胞分裂增生來保護軟骨，起效較快；補益肝腎類中藥主要通過抑制軟骨基質蛋白多糖分解來保護軟骨，起效較慢。戚晴雪等［34-35］探討通絡止痛方在低頻超聲促透下對大鼠不同程度KOA模型的行為學、軟骨及滑膜組織形態學及血清中軟骨基質相關細胞因子（CTX）-Ⅱ、COMP及MMP-3的影響，通過Mankin評分予以評價，結果應用低頻超聲促透通絡止痛方可以有效地減緩大鼠輕、中度KOA的病理進展或是減緩軟骨的退行性變，這可能是通過降低血清中CTX-Ⅱ，COMP和MMP-3含量，減緩軟骨基質的退變所致，但對重度KOA軟骨退變的緩解作用并不明顯。

8　小結與展望

近年來，運用中藥復方及相關提取物的關節軟骨保護作用在動物實驗及體外細胞培養實驗中不斷得到證實：中藥能通過調節相關細胞因子、生物活性分子、蛋白酶表達及血液循環等因素改善關節炎癥狀，影響軟骨細胞代謝，防止或延緩關節軟骨退變。較既往多為中藥復方研究相比，近幾年對單味藥及中藥提取物研究增多，為臨床防治關節軟骨破壞提供了更多理論基礎。但目前研究仍存在一些問題：某些補腎類中藥能促進軟骨修復與增殖或抑制軟骨凋亡，但作用機制尚不十分清楚；中藥對骨關節炎發生發展相關基因表達譜的調控作用越來越多被研究，但很多相關基因尚不明確；含藥血清成分復雜，中藥有效成分不太明晰，不利于進一步地臨床應用；另外，現代醫學對軟骨細胞代謝的研究進展及干細胞在增殖、分化、轉分化的研究仍是熱點問題，值得我們密切關注。

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（本文編輯：高杉，張震之）

The progress of traditional Chinese medicine protection mechanisms of articular cartilage

ZHANG Lei1，2，WANG Zhao-xu3，WU Yuan-hao1，LIU Wei1
（1.The First Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China；2.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China；3.The Health Service Center of Xiangyang Community of Hangzhou Street of Tianjin Binhai New Area，Tianjin 300451，China）

Through literature review，based on morphology，cytokines，overview of chondrocyte apoptosis and other aspects，this article outlined the mechanism of traditional Chinese medicine for theprotecting articular cartilage.Traditional Chinese medicine in the treatment of arthritis，primarily through reducing damage，delay differentiation and degeneration and promote cartilage repair work，which included:1）inhibit cartilage cell expression of inflammatory cytokines and produce；2）inhibit MMPs expression of articular cartilage；3）promote growth factor expression；4）promote collagen formation；5）promote the articular cartilage cell proliferation；6）inhibition of articular cartilage cell apoptosis，etc.

traditional Chinese medicine；articular cartilage；mechanism

R684

A

1672-1519（2016）05-0316-05

10.11656/j.issn.1672-1519.2016.05.16

國家自然科學基金項目（81473635），國家自然科學基金項目（81503506）；天津市高等學校科技發展基金計劃項目（20120220）；天津市衛生和計劃生育委員會中醫中西醫結合科研課題項目（2015091）。

張磊（1975-），男，博士，副主任醫師，主要從事中醫內科學臨床及科研工作。

劉維，E-mail：fengshiliuwei@163.com。

2016-02-20）