扶正解毒祛瘀法方藥擇時給藥防治非小細胞肺癌化療所致骨髓抑制的臨床研究*

楊佩穎，李小江，張　瑤，于曉宇，賈英杰

（1.天津中醫藥大學，天津　300193；2.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津　300193）

扶正解毒祛瘀法方藥擇時給藥防治非小細胞肺癌化療所致骨髓抑制的臨床研究*

楊佩穎1，李小江2，張瑤2，于曉宇1，賈英杰2

（1.天津中醫藥大學，天津300193；2.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津300193）

［目的］觀察扶正解毒祛瘀法方藥防治非小細胞肺癌化療所致骨髓抑制的臨床療效。［方法］采用完全隨機化方法，將60例天津中醫藥大學第一附屬醫院非小細胞肺癌患者隨機分成A組（提前7 d運用“扶正解毒祛瘀”加減方加化療組）和B組（單純化療組），觀察“扶正解毒祛瘀”方藥提前7天給藥對氣虛毒瘀型非小細胞肺癌化療的骨髓抑制發生率、免疫功能、細胞因子及生活質量的影響。［結果］化療2個周期結束后，在骨髓抑制發生率及骨髓抑制分級方面，治療組降低骨髓抑制發生率，具有統計學意義（P＜0.05）；與對照組比較，治療組白細胞、紅細胞Ⅰ度、Ⅱ度人數減少，具有統計學意義（P＜0.05）。在細胞因子方面，第1個化療周期結束后，兩組間細胞因子GM-CSF、IFN-γ比較具有統計學意義；第2個化療周期結束后，兩組間細胞因子IFN-γ比較具有統計學意義（P＜0.05）。在生活質量方面，兩組間患者KPS評分變化比較具有統計學意義（P＜0.05）。［結論］提前7 d運用“扶正解毒祛瘀”加減方加化療與單純化療相比，在治療非小細胞肺癌方面能夠有效減輕化療所致骨髓抑制的發生率，調節細胞因子濃度，一定程度上改善患者的生活質量。

扶正解毒祛瘀法；骨髓抑制；擇時給藥

化療是非小細胞肺癌（NSCLC）患者的主要治療手段，含鉑類兩藥聯合方案仍然是治療NSCLC的主要方案，但因其骨髓抑制明顯且發生率高，常使部分患者難以耐受而中斷治療，嚴重影響了治療的效果甚至導致嚴重并發癥而死亡。因此，尋找有效的治療NSCLC的方法和藥物是醫藥界的熱門課題，而中醫藥以其多途徑多靶點的作用優勢已成為一個很重要的研究課題。因此，尋找預防及減輕化療后骨髓抑制的藥物，以保證化療足量、按時完成便成為NSCLC輔助治療的重要研究課題。近年來，筆者采用化療前期聯合中藥治療NSCLC化療所致骨髓抑制，觀察對象均來自天津中醫藥大學第一附屬醫院2012年1月—2015年6月住院患者60例。現將結果報道如下。

1　臨床資料

1.1納入標準納入標準：符合中華人民共和國衛生部2010年8月發布的《原發性肺癌診斷》中的診斷標準，經病理或細胞學診斷的非小細胞肺癌患者；估計生存期超過3個月；一般狀況Karnorfsy≥60分；年齡18～75歲；各項檢查指標均符合化療適應證；未接受過放化療或停止放、化療＞2個月；中醫證候為氣虛毒瘀型患者

1.2排除標準合并嚴重的心腦血管疾病，或精神障礙等疾病；無血液病及骨髓轉移瘤侵犯者；參加其他藥物臨床試驗者；因感染、免疫等其他因素引起的白細胞減少癥患者；妊娠婦女、哺乳期婦女。

1.3中止、剔除標準未能按治療方案執行者；研究過程中出現Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制的患者，應立即中止試驗，按醫療常規要求對癥處理，應將其最后一次血常規檢測視為停藥期檢測結果（終點檢測），并完成其他療效評定和安全性評定指標的檢測；出現嚴重不良事件/不良反應；治療過程中患者拒絕治療或中途退出試驗、失訪或死亡的病例。

1.4中醫證候診斷標準中醫證候診斷（辨證）標準參照中國中西醫結合研究會老年病專業委員會制定的《虛證辨證標準》，中國中西醫結合研究會血瘀證專業委員會制定的《血瘀證診斷標準》，國家中醫藥管理局1994年發布的《中醫病證診斷療效標準》，《中醫證候辨證規范》。

氣虛證候：神疲懶言，倦怠乏力，語聲低微，舌體胖大，脈虛無力。

熱毒證候：發熱面赤，心煩口渴，咳吐膿血，瘡瘍疔癰，舌紅苔黃，脈數洪大。

血瘀證候：舌質紫暗或舌體瘀斑、瘀點，脈絡瘀血（諸如口唇、齒齦、爪甲紫暗，皮下瘀斑，或腹部青筋外露），病理性腫塊，刺痛、痛有定處、拒按，肌膚甲錯，肢體麻木，脈澀、無脈或沉弦、弦遲。

以上每一證候需至少兼具備1項，氣虛毒瘀證診斷方可確立。

1.5一般資料兩組治療前男女性別比例、年齡、化療方案、KPS評分各項指標比較均無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。

2　治療方法

采用完全隨機化方法，將合格病例通過SAS軟件PROC PLAN過程得出隨機數字，按1∶1比例分成A組（提前7 d應用中藥聯合化療組）、B組（單純化療組）。

2.1治療組治療組治療方案（即提前7 d運用“扶正解毒祛瘀”加減方加化療組）：先于化療7 d開始即使用“扶正解毒祛瘀”方藥口服，直至1個療程化療周期結束。“扶正解毒祛瘀”方組成：姜黃15 g，郁金10 g，蜂房15 g，夏枯草10 g，生牡蠣30 g，白花蛇舌草15 g，黃芪30 g，太子參15 g。每日1劑，水煎，取汁300 mL，分2次口服。

2.2對照組對照組治療方案（即單純化療組）：化療方案采用含鉑方案，可分別選用NP、TP、GP、DP方案治療，2個化療周期為1個療程。

兩組基礎治療相同，主要包括常規化療支持治療、保肝等對癥治療。觀察期間不予輸血，不予使用集落細胞刺激因子、重組人促紅細胞生成素、重組人促血小板生成素及其它任何對血細胞有影響的中西藥物

3　療效觀察

3.1觀察指標

3.1.1骨髓抑制發生率及骨髓抑制分級觀察治療前后及兩組治療后外周血白細胞、中性粒細胞、血紅蛋白、血小板計數變化及比例的變化，骨髓抑制的分度采用的是世界衛生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準。

3.1.2細胞因子觀察兩組治療后粒-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、促紅細胞生成素（EPO）、促血小板生成素（TPO）的變化、γ-干擾素（IFN-γ）。

3.1.3生活質量評定觀察治療后兩組卡氏評分《體內狀況計分標準》：治療后KPS評分增高≥10分者為升高；減少≥10分者為降低；增高或減少＜10分者為穩定。

3.2統計學方法采用SPSS 22軟件進行統計。計量資料統計描述采用均數±標準差（±ss）描述，重復測量的計量資料比較采用重復測量方差分析；計數資料用構成比或率來描述，組間比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用秩和檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

3.3治療結果

3.3.1骨髓抑制療效比較化療2個周期結束后，治療組發生骨髓抑制6例，其發生率為20%，對照組發生骨髓抑制14例，其發生率為46.7%。兩組比較，治療組降低骨髓抑制發生率，具有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1　兩組骨髓抑制發生率Tab.1　The incidence of bone marrow suppression between two groups

參照WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準，化療2個周期結束后，治療組白細胞、紅細胞、血小板及粒細胞Ⅰ、Ⅱ度毒性反應人數較對照組減少，其中，與對照組比較，治療組白細胞、紅細胞Ⅰ度、Ⅱ度人數減少，具有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2　兩組骨髓抑制分級Tab.2　Myelosuppression grade levels between two groups

3.3.2治療后細胞因子比較治療前，治療組和對照組各細胞因子差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。第1個化療周期結束后，與對照組比較，治療組能升高GM-CSF、IFN-γ濃度，有統計學差異（P＜0.05）。在第2個化療周期結束后，與對照組比較，治療組IFN-γ濃度升高，有統計學差異（P＜0.05），其余細胞因子兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3　兩組治療前后細胞因子的變化Tab.3　The Changes of cytokines before and after treatment between two groups

3.3.4兩組治療后生活質量評定療效比較經Wilcoxon秩和檢驗，Z=-3.358，P=0.001，與對照組比較，治療組KPS評分改善，具有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療后KPS評分變化Tab.4　KPS score changes after treatment between two groups

4　討論

全國腫瘤登記中心［1］發表了中國癌癥統計數據，2015年有4 292 000例癌癥新發病例，28 14 000例癌癥死亡，肺癌成為最常見癌癥，也是癌癥死亡的首要原因。非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%以上，僅有三分之一的NSCLC患者存在手術治療的機會，約70%的患者在就診時已屬局部晚期或是出現遠處轉移，失去手術治療機會，含鉑兩藥聯合的化療成為中晚期肺癌主要的治療手段之一，臨床研究顯示化療延長了晚期NSCLC的生存期。而骨髓抑制是化療引起的常見的毒性反應［2］，其表現為不同程度的貧血、出血及感染，甚至使患者因懼怕毒副反應而放棄治療，造成腫瘤患者不能按時足量完成化療。目前西醫主要依靠集落刺激因子（CSF）來治療化療后骨髓抑制，雖然其具有見效快、有效率高、應用普遍等優點，但其不良反應多、效果不持久的缺點也是不可忽視的。

現代醫家公認的惡性腫瘤的基本病機為“本虛標實”，化療為藥毒之邪，中傷脾胃，脾胃運化失常，水谷之精微物質缺乏，氣血生化無源致氣血兩虛，氣虛無以推運血行、陰血虧虛，脈道艱澀，血流不暢、陽虛生內寒，血遇寒則凝滯等致血液瘀滯骨髓。而化療作為一種藥毒，在其“以毒攻毒”治療惡性腫瘤的同時，加重了瘀毒互結的病理過程，故在扶正同時活用解毒化瘀藥物。故本病主要表現在虛、瘀、毒三個方面。目前關于中醫藥防治化療后骨髓抑制的臨床研究報道已有很多，基于文獻分析，已有大量臨床研究證明，中藥對化療后骨髓抑制的作用在治法上從整體出發，以辨證施治為基礎，大多以“益氣養血，補益脾腎”為基本治則防治骨髓抑制發生率，促進血象的恢復［3-5］，兼顧祛瘀，但涉及解毒者較少。鄭召鵬等［6］采用黃芪多糖聯合化療治療晚期非小細胞肺癌，結果發現注射用黃芪多糖可預防及減輕化療后骨髓抑制，具有一定的骨髓保護作用。楊容華等［7］觀察黃芪注射液足三里穴位注射對卵巢癌化療患者骨髓抑制的防治作用，結果發現療程結束后兩組比較，治療組在白細胞、中性粒細胞及血紅蛋白數目方面優于對照組，差異具有統計學意義。

造血生長因子的作用是協同調節干細胞和各系祖細胞的增殖及其分化，滿足血液循環的需要，并與骨髓中的HSCs共同形成HSC壁龕［8］。細胞因子是一類具有高活性多功能的多肽、蛋白質或糖蛋白，在造血系統、免疫系統、炎癥反應等過程中具有重要作用，在某些因素的刺激下合成并分泌，能夠起到調節細胞增殖分化及調控生理功能的作用。細胞因子及其受體的相互作用和信號轉導是目前造血調控的一大研究熱點［9］，許多細胞因子TPO、EPO、GM-CSF等都與造血系統有密切關系，而對機體調控的影響取決于各種因子相互作用的總和。促紅細胞生成素（EPO）是一種特異性作用于紅系祖細胞的激素糖蛋白，能特異性刺激紅系造血細胞的生長、分化和增殖［10］。EPO能夠促進紅細胞生成，刺激骨髓造血功能，及時有效地增加紅細胞的數量［11］，是與“補血”密切相關的基因及細胞因子。TPO是體內調節血小板生成的調節因子，此外TPO還具有顯著的早期造血調控作用，促進紅系和巨核系在內的各系干細胞增殖［12］。后來越來越多的實驗證實TPO還有其他更廣泛的作用，資料表明TPO不僅作用于早期巨核細胞系還作用于更多的原始造血干細胞，可以廣泛擴增干細胞的數量，加速干細胞進入細胞周期［13］。GM-CSF一種具有廣譜效應的多肽類生長因子，在調節造血和白細胞生成等方面具有重要作用，可作用于造血干祖細胞，促進其增殖分化；刺激粒、單核-巨噬細胞生長和成熟，同時也有促進巨核細胞生長的作用，對紅細胞的生長亦有輔助協調作用。γ-干擾素具有抗病毒、免疫調節及抗腫瘤特性，IFN-γ在骨髓造血干細胞中也可有少量表達，與受體結合可激活JAK-STAT通路，從而增加酪氨酸激酶的產生，使造血干細胞分化的T細胞數量增多［14］。化療藥可導致細胞因子網絡紊亂，而中藥通過調節細胞因子的分泌和表達從而防治化療后骨髓抑制的作用是十分復雜的。姜濤等［15］以健脾、調肝兩法組方的歸脾湯和逍遙散對輻照后骨髓抑制小鼠的外周血象均有修復作用，并能有效調節血清中TPO、EPO、GM-CSF的表達，從而促進輻照后骨髓抑制小鼠造血功能的恢復。馮立志等［16］觀察健脾補血方對lewis肺癌小鼠化療后血清中紅細胞生成素、血小板生成素以及粒-巨噬細胞集落刺激因子的影響，結果發現健脾補血方能下調Lewis肺癌小鼠化療后血清中EPO濃度，上調血清中TPO和GM-CSF濃度，以改善化療后骨髓抑制小鼠的造血功能。姜濤［17］觀察根據調肝生血法而確立的柴胡生血方（自擬）和逍遙散，補心生血法而確立的炙甘草湯，補脾生血法而確立的歸脾湯，以及補腎生血法而確立的左歸丸、右歸丸對小鼠外周血象，血清EPO、TPO、GMCSF，骨髓CD34+以及對骨髓組織修復等方面的不同影響，結果發現補腎生血法和調肝生血法能促進骨髓抑制小鼠造血功能的恢復，在恢復外周血象，調控血清TPO、EPO、GM-CSF水平，增加骨髓CD34+細胞數量，修復骨髓組織方面具有更明顯的優勢。Th細胞是人體中一種非常重要的免疫調節細胞，Th1能夠分泌IFN-γ因子，本研究在化療2個療程后，扶正解毒祛瘀方藥升高IFN-γ因子，可能一定程度上調節腫瘤患者化療所致的免疫抑制，有待于進一步研究。

本研究采用以扶正解毒祛瘀法為原則的中藥，其中黃芪、太子參滋陰益氣，扶正抗癌；夏枯草、生牡蠣、白花蛇舌草清熱解毒、軟堅散結；姜黃、郁金行氣散結、活血祛瘀；蜂房搜剔絡脈中之瘀毒。全方祛邪而不傷正，全面調節身體內環境的平衡。前期臨床及基礎研究表明，消巖湯于化療前應用能有效縮小瘤體大小，增加抑瘤率，顯著改善患者生活質量，增強患者的免疫功能，其中于化療前7天應用消巖湯效果最佳［18-20］。本研究突破了單純扶正的治療思路，酌以解毒化瘀藥物，突出了中醫的“治未病“思想，擇時給藥，結果顯示能夠明顯減少骨髓抑制的發生，同時能夠有效提升骨髓抑制患者血象，調節細胞因子，改善生存質量，結合前期大量臨床工作可以初步得出，“扶正解毒祛瘀”法聯合化療，在治療氣虛血瘀型非小細胞肺癌方面具有明顯優勢，為患者順利完成化療、提高患者生存質量都有很大的幫助。

［1］Chen W，Zheng R，Baade PD，et al.Cancer statistics in China［J］.CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132.

［2］李德愛，王大志，張書瑜，等.抗腫瘤藥物與化療患者發生骨髓抑制情況的藥物流行病學研究［J］.中國藥學雜志，2010，45（24）：1968-1970

［3］曾繁開，宋小平.“八珍湯”在化療期間骨髓抑制患者中的應用體會［J］.內蒙古中醫藥，2014，22（3）：43-44.

［4］趙剛，金建華，陸文斌，等.六君子湯加當歸補血湯防治化療后骨髓抑制的療效研究［J］.現代生物醫學進展，2014，14（6）：1131-1134，1147.

［5］李華.參苓白術散聯合補中益氣湯加減治療腫瘤化療后紅細胞、白細胞及血小板減少的臨床分析［J］.中國藥物經濟學，2014，2（6）：36-37.

［6］鄭召鵬，楊衛兵，李寧，等.注射用黃芪多糖預防非小細胞肺癌化療后骨髓抑制的療效觀察［J］.中草藥，2013，44（2）：208-209.

［7］楊容華，王芳.黃芪注射液穴位注射防治卵巢癌化療后骨髓抑制的臨床療效觀察［J］.針灸臨床雜志，2015，31（3）：50-53.

［8］Heinrich MC，Dooley DC，Freed AC，et al.Constitutive expression of steel factor gene by human stromal cells［J］.Blood，1993，82（3）: 771-773.

［9］代娜.骨髓基質細胞組成及造血調控作用的研究進展［J］.國際兒科學雜志，2011，38（1）:71-73.

［10］董延清，侯火明.當歸補血湯治療貧血機制研究進展［J］.江西中醫藥，2006，37（278）：62-63

［11］Wei J，Xing M，Hou XH，et al.Protective effects of erythropoietin in traumatic spinal cord injury by inducing the Nrf2 signaling pathway activation［J］.J Trauma Acute Care Surg，2014，76（5）：1228-1234.

［12］Fujiwara T，Harigae H，Kameoka J，et al.A case of familial thrombocytosis:Possiblerole of altered thrombopoietin production［J］.Am J Hematol，2004，76（4）:395-398.

［13］Xie CG，Wang JF，Xiang Y，et al，Marrow mesenchymal stem cells transduced with TPO/FL genes as support for ex vivo expansion of hematopoietic stem/progenitor cells［J］.Cell Mol Life Sci，2005，10 （18）:423-428

［14］Schindler C，Levy DE，Decker T.JAK-STAT signaling:frominterferons to cytokines［J］.J Biol Chem，2007，282：20059-20063.

［15］姜濤，陳鋼，夏麗娜，等.逍遙散、歸脾湯對輻照后骨髓抑制小鼠血清TPO、EPO、GM-CSF的影響［J］.中國藥物經濟學，2014，15（3）:246-248.

［16］馮立志，劉小虹.逍遙散、健脾補血方對Lewis肺癌小鼠化療后EPO、TPO、GM-CSF的影響［J］.中藥新藥與臨床藥理，2015，26（4）：431-434.

［17］姜濤.四種生血法對骨髓抑制小鼠血清TPO、EPO、GM-CSF及骨髓CD34+影響的比較研究［D］.成都：成都中醫藥大學，2014

［18］楊佩穎，賈英杰，陳軍，等.消巖湯不同時段給藥聯合化療對氣虛毒瘀證非小細胞肺癌免疫功能影響的臨床研究［J］.新中醫，2011，43（4）:64-65.

［19］賈英杰，于建春，楊佩穎，等.扶正解毒祛瘀法防治化療后骨髓抑制的探討［J］.中醫雜志，2014，55（3）:198-201

［20］賈英杰，李小江，楊佩穎，等.消巖湯不同時段參與化療對Lewis肺癌小鼠胃腸道毒副反應的影響［J］.江西中醫藥，2010，41 （10）:59-61.

（本文編輯：滕曉東，張震之）

Clinical research on the traditional Chinese medicine of Fuzheng jiedu Quyu method to choose time for the prevention and treatment of bone marrow suppression caused by chemotherapy in non-small cell lung cancer

YANG Pei-ying1，LI Xiao-jiang2，ZHANG Yao2，YU Xiao-yu1，JIA Ying-jie2
（1.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China；2.The First Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

［Objectives］To observe clinical efficacy of the prevention and treatment bone marrow suppression caused by chemotherapy by traditional Chinese medicine of Fuzheng Jiedu Quyu method.［Methods］Using completely randomized method，60 cases of The First Affiliated Hospital of Tianjin Universi of Traditional Chinese Medicine non-small cell lung cancer patients were randomly divided into group A（7 days in advance using traditional Chinese medicine of Fuzheng Jiedu Quyu method joint chemotherapy group）and group B （pure chemotherapy group）.We observe Chinese herbal 7 days in advance to bone marrow suppression in patients with non-small cell lung cancer chemotherapy the incidence of cytokines，immune function，and the influence of the quality of life.［Results］Chemotherapy after two cycles，the incidence of bone marrow suppression and bone marrow inhibition of classification，treatment group reduce the incidence of bone marrow suppression，it has statistical significance（P＜0.05）；compared with control group，treatment group decline in WBC and RBC 1，2 degrees，it has statistical significance（P＜0.05）.After the first cycle of chemotherapy，in the aspect of cytokines，cell factor gmcsf，between the two groups of IFN-gamma is statistically significant.In terms of quality of life，patients KPS score comparison between the two groups have statistical significance（P＜0.05）.［Conclusion］Compared with the pure chemotherapy，using Chinese medicinec 7 days in advance combination chemotherapy can effectively reduce non-small cell lung cancer incidence of bone marrow suppression caused by chemotherapy，regulate cytokine concentrations，and to some extent improve the patient's quality of life.

Fuzheng Jiedu Quyu method；bone marrow suppression；time-choosing administration

R734.2

A

1672-1519（2016）05-0265-05

10.11656/j.issn.1672-1519.2016.05.03

國家自然科學基金資助項目（81273937）；天津市抗癌重大專項攻關計劃項目（12ZCDZSY15800）；天津市科委自然科學基金青年項目（13JCQNJC10900）。

楊佩穎（1982-），女，博士在讀，主治醫師，主要研究方向為中西醫結合腫瘤學。

賈英杰，E-mail:jiayingjie1616@sina.com。

2016-01-13）