間日瘧復發及其治療研究進展

鄧 爽，鄒 俊，李鸞嬌，阮永華，楊照青

間日瘧復發及其治療研究進展

鄧 爽1,2，鄒 俊3，李鸞嬌4，阮永華1，楊照青2

間日瘧原蟲在世界范圍分布廣泛，易復發，較惡性瘧更難控制和消除。此外，間日瘧復發也是瘧疾傳播的重要途徑，復發的相關因素較為復雜，針對復發有多種治療方案。本文就間日瘧復發的機制，相關因素及復發的治療研究進展作一綜述。

間日瘧；復發；機制；相關因素；治療

瘧疾是以雌性按蚊作為傳播媒介，由瘧原蟲引起的一種傳染病，其流行區域廣泛，感染人數眾多，是嚴重危害人類健康的全球性疾病之一。由于越來越多的資金及政策的支持，全球瘧疾發病率及死亡率近年來已下降，2000年的全球發病例數為2.62億，而到2015年則減少至2.14億，減少了18%。盡管如此，目前仍有大約32億的人面臨著瘧疾的威脅。據估計，僅2015年，就有2 140萬新增病例及43.8萬的死亡病例出現[1]。感染人的5種瘧原蟲中，間日瘧原蟲的分布最為廣泛，是引起中美洲、南美洲、北非和亞洲地區瘧疾的主要病原體[2]。據估計，2015年全球有1 380萬例是間日瘧，雖然其病死率不及惡性瘧，但是，由于間日瘧初次感染治療后容易復發，使得間日瘧比惡性瘧更難控制和消除，此外，在瘧疾流行區，間日瘧復發是兒童瘧疾的主要組成部分，也是瘧疾傳播的重要途徑。因此，了解間日瘧復發的機制，相關因素，及復發的治療對瘧疾的控制和消除至關重要。現就間日瘧的復發及針對復發的治療方面的最新進展作一闡述。

1 間日瘧復發的機制

復發是間日瘧原蟲區別于惡性瘧原蟲的一個關鍵的生物學特性。復發可出現在初始感染后數月甚至數年，有的患者甚至在4年以后才復發。復發是由肝細胞內的休眠子產生的，經休眠期的子孢子被稱之為休眠子。早在1977年就有學者提出同一時間進入肝細胞的瘧原蟲子孢子其發育速度并不相同，從而提出了子孢子的休眠學說，同時，對于休眠子和復發之間的關系做了詳盡的闡述，表明休眠子與復發之間的關系已確定。此外，Flavia等人[3]提出，多克隆的、不同源的休眠子激活是導致間日瘧復發的重要因素。一個攜帶間日瘧子孢子的患者約有5%～80%的可能性會在初次感染時產生休眠子，這些休眠子會在不同的時期被一些因素激活，導致復發。

2 間日瘧復發的相關因素

2.1惡性瘧 有研究表明，間日瘧復發與惡性瘧相關。在東南亞地區，間日瘧與惡性瘧混合感染非常常見，且有惡性瘧治療后間日瘧復發的現象。Nicholas等人[4]分析了該現象可能原因有：初始的混合蟲株感染，男性，較小的年齡，較高水平的無性體密度，較低的紅細胞壓積，以及惡性瘧原蟲配子體。Nicholas J White[5]的研究認為潛伏期的休眠子能夠被一系列的疾病激活，例如惡性瘧和間日瘧。此外，Jessica等人[6]研究發現，惡性瘧治療后出現的間日瘧感染大部分是來源于復發的肝內的瘧原蟲。惡性瘧原蟲配子體能直接促進肝內間日瘧休眠子的再激活。但是，他們尚未發現配子體密度與28 d復發風險，或者配子體出現時間與間日瘧復發時間之間的關系。

2.2地理分布 Nicholas[5]在研究中提到，如果治療時給予了快速消除型的抗瘧藥，熱帶地區間日瘧復發間隔時間為3周，溫帶地區和部分亞熱帶地區間日瘧復發間隔時間長，約為8～10個月，且潛伏期長的間日瘧原蟲表型可能比當前認為的分布范圍更廣泛，更流行。Katherine等人[7]的發現也支持著這一觀點，他們認為復發的周期性根據地理區域有規律的變化著。復發的頻率有地理上的差異，但是復發的比率和地理區域之間的聯系原因尚不明。

2.3子孢子數量 有報道指出，按蚊注入人體內的子孢子的數量是間日瘧復發的一個相關因素，決定了復發的時間和次數。對來自北方氣候的長潛伏期的間日瘧原蟲來說，注入體內的子孢子的數量決定著患者的臨床表現。當注入的子孢子數量較少(10～100個)，潛伏期較長，為9～10個月，甚至更長時間。當注入的子孢子的量大于1 000個時，潛伏期只有2周。在熱帶型間日瘧，增加子孢子的注入量，潛伏期縮短[5]，也間接證明了子孢子數量與間日瘧復發相關。

2.4免疫反應 有研究發現，對單一感染基因型的紅內期瘧原蟲的獲得性免疫反應延長了間日瘧復發的間隔時間。如果有早期感染的話，后期的復發會變弱變少，但是不影響潛伏期[5]。

2.5年齡 Luxemburger等人[8]研究表明，復發的比例隨年齡增長而下降，年齡越小，越容易復發，分析原因可能是由于免疫的影響。Jessica等人[9]的研究也支持這一觀點。

2.6其他 除上述因素以外，還有一些相關因素影響著間日瘧復發。例如，Jessica等人[9]利用Pvmsp1分析了柬埔寨107個間日瘧感染患者，其中包括45個復發患者，研究發現，Pvmsp1基因改變多發生在復發的患者，這提示著間日瘧原蟲基因型的變化與復發有關，因而他們提出了復發有一個遺傳基礎。此外，有研究提出[5]，蚊的影響，全身間日瘧原蟲發熱性疾病,抗瘧藥物的使用情況等均與間日瘧復發相關,初始感染時高原蟲密度也增加了復發的風險[10]。

3 間日瘧復發的治療現狀

鑒于休眠子與間日瘧復發的關系，預防和治療復發關鍵是根治休眠子。

伯氨喹是一種8-氨基喹啉類藥物，自從19世紀40年代美國科學家發現伯氨喹對肝內期瘧原蟲有很好的療效，隨后的50多年，伯氨喹一直是國際唯一認證的阻止間日瘧復發的藥物，它可以殺滅組織中的休眠子和紅細胞中的配子體，既能防止間日瘧的復發又能阻止其傳播，所以成為控制間日瘧復發唯一有效的藥物并沿用至今。自1950年起，伯氨喹阻止間日瘧復發的標準推薦劑量一直是14 d療法，15 mg/d(總劑量210 mg)。但是，隨著伯氨喹的使用，藥物耐受情況也逐漸出現。早在1994年就已確定有伯氨喹耐受株出現。D. D. Rajgor 等人[11]也在2003年報道，14 d伯氨喹標準療法在印度也出現了抗性；Toby等人[12]隨后提出，14 d伯氨喹療法雖然有效，但是不能用于G6PD缺乏者，為尋找更為安全的療法，他們將巴基斯坦的200個鏡檢確認間日瘧的患者隨機分組：8周伯氨喹(0.75mg/kg/week)；8周安慰劑，14 d伯氨喹(0.5 mg/kg/day)。實驗發現，8周伯氨喹療法更能有效阻止復發，且在不能測試是否G6PD缺乏時，可廣泛應用。A Miahipour等人[13]的研究結果也支持這一觀點，研究發現，在伊朗，0.75 mg/kg/week 8周伯氨喹療法可以有效阻止間日瘧復發。此外，Andrew等[14]評估了短期大劑量伯氨喹療法(30 mg/2 d，共7 d)的安全性和耐受性，他們將203個軍人作為研究對象，實驗結果發現，短期大劑量伯氨喹療法是安全，且良好耐受的。另外，Nicola等[15]為了最小化間日瘧復發率，作了一項回顧研究，發現間日瘧復發多可能發生在接受低劑量伯氨喹療法(<420 mg)的患者，結果也表明，高劑量伯氨喹療法(>420 mg)對于最小化間日瘧復發是必要的。Salomo'n等人[16]也分析了3種不同伯氨喹療法在阻止間日瘧復發中的療效，分別是0.5 mg/kg/d，共5 d (總劑量150 mg), 0.5 mg/kg/d ,共7 d (總劑量210 mg), 0.25 mg/kg/d，共14 d(總劑量210 mg)。實驗結果顯示，在秘魯，7 d伯氨喹療法和14 d療法同樣有效，且均比5 d療法要好。

除了伯氨喹能阻止間日瘧復發之外，伯氨喹的衍生物他非諾喹也可有效預防瘧疾，阻止復發。他非諾喹是研究最多的替代伯氨喹根治間日瘧的藥物。體內、體外的動物實驗模型均已表明他非諾喹比伯氨喹更有效，且毒性低，臨床一、二、三期實驗研究也證明他非諾喹安全，高效。它半衰期比伯氨喹長，且安全性有所提高。Hans-Peter等人[17]的實驗結果也表明，隨著他非諾喹劑量的增加，同源間日瘧復發減少，他非諾喹抗休眠子的療效是顯而易見的。此外，Alejandro等人[18]也評估了單次劑量他非諾喹聯合3 d氯喹療法的劑量反應，安全性及耐受性，實驗結果表明，300 mg的單次劑量他非諾喹聯合氯喹療法比單一氯喹療法阻止間日瘧復發更有效，且有相同的安全性。Rajapakse S等人[19]也總結，接受大于300 mg劑量的他非諾喹的成人比未接受的成人要更少復發，600 mg劑量的他非諾喹比標準伯氨喹劑量有更好的阻止復發的療效。

此外，替硝唑，一種5-硝基咪唑類藥物，在非人類的靈長類動物食蟹猴瘧原蟲瘧疾復發模型表現出了一定的治療效果。Louis 等人[20]設計了實驗評估替硝唑聯合氯喹對間日瘧復發的療效，結果顯示該實驗的替硝唑藥物劑量未能有效阻止復發，食蟹猴瘧疾復發模型在人體未得出相同結果。

4 結 語

間日瘧的復發過程復雜，影響復發的相關因素也較多，這使得復發的治療相對來說較為困難，針對復發的治療措施目前多數依靠藥物，理想的抗復發的藥物應有較短的療程(5 d或更少)，較好的安全性，是非溶血性的，能廣泛獲得的[20]。從國內外對于間日瘧復發治療的效果來看，伯氨喹和他非諾喹的安全性和療效目前尚可，與氯喹配伍用藥療效更佳。他非諾喹的潛在優勢是更適合單一劑量療法。鑒于伯氨喹和他非諾喹不適用于G6PD缺乏患者，研究者們又改進了療法，提出8周伯氨喹療法(0.75 mg/kg/week)更能有效阻止復發，且在不能測試是否G6PD缺乏時，可廣泛應用。這一發現，對于不便進行G6PD實驗的地區的患者來說，提供了一個治療復發更安全的途徑。另外，替硝唑針對間日瘧復發這一治療方案，目前尚無確切的證據證明其切實可行，還需對其安全性和療效進一步的評判和研究。

總體來看，對于間日瘧復發的治療，目前可用藥物尚較少，且仍有一定的弊端，合理規范的使用抗復發藥物可保其療效，但是更重要的是盡早研發更好的替代藥物。因此，針對間日瘧復發的藥物仍需要進一步的開發和研究，從而為我國控制和消除瘧疾提供新的路徑。

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Research progress ofPlasmodiumvivaxrelapse and the treatment

DENG Shuang1,2, ZOU Jun3, LI Luan-jiao4,RUAN Yong-hua1, YANG Zhao-qing2

(1.DepartmentofPathologyandPathophysiology,KunmingMedicalUniversity,Kunming650500,China; 2.DepartmentofPathogenBiologyandImmunology,Kunming650500,China; 3.YunnanYingjiangCentersforDiseaseControlandPrevention,Dehong679300,China； 4.YunnanPingyuanHealthCenters,Dehong679300,China)

ThePlasmodiumvivaxis widely dispersed in the world. Compared withP.falciparum,P.vivaxis even hard to control and eliminate because of its characteristics of easily relapse. In addition, the relapse ofP.vivaxmalaria is also an important reservoir of transmission of malaria . The related factors of relapse are complicated, and treatments for relapse are abundant. This article will summarize the study progress which is directed at the relapse and its treatments ofP.vivaxmalaria.

Plasmodiumvivixmalaria; relapse; mechanism; related factors; treatment

Ruan Yong-hua, Email: rryyhhcn@163.com;Yang Zhao-qing, Email: zhaoqing92@hotmail.com

10.3969/j.issn.1002-2694.2016.012.013

國家自然科學基金項目(No.31260508，No.U1202226)資助

阮永華，Email: rryyhhcn@163.com； 楊照青，Email: zhaoqing92@hotmail.com

1.昆明醫科大學，病理學與病理生理學系，昆明 650500； 2.昆明醫科大學，病原生物學與免疫學系，昆明 650500； 3.盈江縣疾病預防控制中心，地方病防治科，德宏 679300； 4.云南省德宏洲盈江縣平原鎮衛生院，德宏 679300

R382.3

B

1002-2694(2016)12-1114-03

2016-06-23；

2016-10-08

Supported by the National Natural Science Foundation of China (Nos.31260508 and U1202226).