涂陽肺結核患者抗結核藥物不良反應發生影響因素分析

馬 艷，謝忠堯,張麗娜, 杜 建,劉宇紅，李 亮

涂陽肺結核患者抗結核藥物不良反應發生影響因素分析

馬 艷1，謝忠堯1,張麗娜2, 杜 建1,劉宇紅1，李 亮1

目的 探討涂陽肺結核患者接受抗結核藥物治療的不良反應發生情況及其影響因素，為制定結核病防治策略提供參考。方法選擇2008—2010年我國8個省(市、自治區)結核病定點醫療機構治療診治的涂陽肺結核患者共2 142例，根據是否發生不良反應將其分為兩組，運用卡方檢驗單因素及logistic多因素回歸對不良反應發生的危險因素進行分析。結果2 142例涂陽肺結核患者中536例患者出現不良反應，不良反應發生率為25.0%。經單因素分析結果表明年齡(χ2=23.815,P<0.001)、吸煙情況(χ2=12.040,P=0.024)及結果差異均有統計學意義。多因素非條件logistic回歸結果顯示， 45～64歲和≥65歲年齡組及吸煙是不良反應發生的獨立危險因素，OR(95%CI)值分別為1.524(1.159～2.422)和1.756(1.200～2.570)及1.620(1.194～2.198)。結論涂陽肺結核患者中吸煙及中老年人是發生不良反應的危險因素，在患者診治過程中，應及時對這類高危人群進行監測和主動干預，對發現和降低不良反應的發生率有著重要意義。

涂陽肺結核；抗結核藥物；治療；不良反應；影響因素

1 資料與方法

1.1 研究現場及對象

1.1.1 研究現場 根據我國結核病病情特點及東、中、西地域分布，選擇上海市、廣東省、天津市、河北省、河南省、重慶市、云南省、廣西壯族自治區等8個省/直轄市/自治區的49個單位作為研究現場。

1.1.2 研究對象 2008年10月-2010年12月期間，現場實施單位確診的痰涂片陽性肺結核患者。

1.2 調查方法 本研究應用前瞻性研究的方法，通過咨詢相關專家、查閱相關文件及文獻等制定調查問卷，根據設計好的調查問卷，由調查人員對患者一般情況、不良反應情況等內容進行面對面的調查，同時并記錄患者吸煙飲酒等生活行為及不良反應發生情況等內容。

1.3 治療方案 本研究中的涂陽肺結核患者(包括初治肺結核患者和復治肺結核患者)的治療方案均按照《中國結核病防治規劃實施工作指南(2008年版)》[3]方案執行。

1.3.1 初治肺結核患者 2H3-R3-E3-Z3/ 6H3-R3(強化期：異煙肼(isoniazid, H)、利福平(rifampin, R)、吡嗪酰胺(pyrazinamide, P)及乙胺丁醇(ethambutol, E))隔日1次，共2個月。繼續期：異煙肼、利福平隔日1次，共4個月。全療程6個月90次。

1.3.2 復治肺結核患者 2S3-H3-R3-E3-Z3/ 6H3-R3 -E3(強化期：異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鏈霉素(streptomycin，S)和乙胺丁醇隔日1次，共2個月。繼續期：異煙肼、利福平和乙胺丁醇隔日1次，共6個月。全療程共計8個月120次。

1.4 指標定義

在道路施工開始前，前期準備工作非常重要。首先要盡可能減少施工現場的雜物對施工的影響，將路面的雜物和清水清理干凈，從而減少路面翻漿。在施工設計中合理規劃市政道路邊緣高度，并做好材料質量檢查，為市政道路的穩定性和質量打下基礎。在施工開始前要對施工材料、施工設備和施工現場進行嚴格的檢查，確保滿足水泥穩定碎石施工技術的施工標準。對施工人員要做好安全教育培訓工作，加強施工人員的安全意識，提高施工整體質量水平，確保施工活動順利開展。

1.4.1 藥品不良反應 定義參照《藥品不良反應報告和監測管理辦法》[1]，是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應。不良反應判斷標準參照國家藥品不良反應監測中心的相關要求[2]，在現場調查機構確診(實驗室確診及臨床確診)為某種不良反應后，進行因果關系分析評價，內容包括：①用藥與異常表現發生的時間順序，有無合理時間關系；②有無文獻資料佐證；③停藥或減量時，異常表現是否減輕或消失；④如果再次應用可疑藥物是否出現同樣異常；⑤這種異常表現是否能以合并用藥、結核病進展及其他因素來解釋。對以上進行關聯性評價，關聯性評價結果分為肯定、很可能、可能、可能無關等。將肯定和很可能關聯者判定為抗結核藥物不良反應。不良反應數據統計時以癥狀最嚴重的不良反應計1次。

1.4.2 治療類型(初治及復治肺結核) 按照《中國結核病防治規劃實施工作指南(2008版)》[3]。

1.5 倫理學批準 本研究獲得了北京市結核病胸部腫瘤研究所/首都醫科大學附屬北京胸科醫院及其各合作單位倫理審查委員會的審批。

1.6 質量控制

1.6.1 課題實施過程中對調查對象均遵循知情、自愿的原則，并填報知情同意書。

1.6.2 質量控制 課題組統一培訓調查人員，培訓內容包括調查問卷填寫方法和相關定義，如不良反應類型、監測辦法，初治肺結核、復治肺結核等指標定義，使調查人員對肺結核治療情況、不良反應情況有較為熟悉的了解。另外對數據錄入人員進行系統的培訓，同時雙盲錄入調查問卷，錄入完成后進行復核，以確保數據錄入的準確性。

1.7 統計學分析 采用SAS9.1軟件對數據進行整理分析，檢驗水準為0.05，對調查對象社會學特征(包括年齡、性別、職業及文化程度等內容)進行描述性分析，用卡方檢驗、Fisher 精確檢驗比較不良反應患者及無不良反應患者在年齡、性別、職業、文化程度及戶籍、吸煙飲酒及治療類型等內容等方面的差異，同時對所有的變量同時進行多因素分析，以是否發生不良反應為因變量(變量賦值：未發生不良反應賦值為0，發生不良反應賦值為1)，將年齡、性別、職業、文化程度及戶籍、吸煙、飲酒及治療類型納入logistic回歸模型，進行多因素分析，篩選出有統計學意義、與不良反應相關的因素。

2 結 果

2.1 涂陽肺結核患者的社會學特征 本次研究在2008年10月-2010年12月期間，共納入現場實施單位確診的2 142例涂陽肺結核患者，男性占72.5%(1 552/2 142)，女性27.5%(590/2 142)，男女比例為2.63∶1。最小年齡為8歲，最大年齡90歲，平均年齡(41.2±14.5)歲，年齡25歲～44歲最多占36.8%(789/2 142)；職業以農民比例最多，占53.5%(1 147/2 142)；文化程度以中學比例最高，占54.9%(1 176/2 142)；已婚比例最高占69.5%(1 489/2 142)，本地戶籍人口比例最高，占72.1%(1 545/2 142)； 目前吸煙者占17.4%(372/2 142)，目前飲酒者占8.5%(183/2 142)，復治患者占15.1%(324/2 142)(表1)。

表1 研究對象的社會學特征

Tab.1 Demographic characteristics of 134 retreated pulmonary tuberculosis

社會學特征Demographiccharacteristics例數Number(n=2142)構成比(%)Constituentratio(%)性別Sex 男Male155272．5 女Female59027．5年齡(歲)Age(Years) 0～39318．3 25～78936．8 45～67131．3 ≥6528913．5職業Profession 農民及外來務工人員 Farmersandmigrantworkers114753．5 企事業單位職工Employees1306．1 學生Students1014．7 其他Others76435．7文化程度Educationalattainment 文盲Illiteracy2019．4 小學Primaryschool55425．9 中學Juniormiddleschoolandhighschool117654．9 大專、本科及以上Collegedegreeandabove2119．9戶籍Censusregister 本地戶籍人口Thelocalpopulationregistered154572．1 非本地戶籍人口Notlocalpopulationregistered59727．9表1(續)社會學特征Demographiccharacteristics例數Number(n=2142)構成比(%)Constituentratio(%)婚姻 未婚Unmarried52624．6 已婚Married148969．5 其他Others1275．9吸煙情況Smoking 從來不Non?smoker100546．9 過去吸，現在不吸Ex?smoker76535．7 現在吸Currentsmoker37217．4飲酒情況Drinking

2.2 涂陽肺結核患者抗結核治療不良反應發生的單因素分析 2 142例涂陽肺結核患者中，536例涂陽肺結核患者發生至少一種及以上的不良反應，不良反應發生率為25.0%(536/2 142)，發生不良反應和沒有發生不良反應的涂陽肺結核患者在年齡(χ2=23.815、P<0.001)及吸煙情況(χ2=12.040、P=0.024)等差異有統計學意義(見表2)。不良反應在～24歲、25～45歲、45～65歲、65歲～的年齡組中的發生率分別為19.3%(76/393)、21.8%(172/789)、30.0%(201/674)、30.1%(87/289)，不良反應發生率隨年齡的增加而升高(表2)。

2.3 涂陽肺結核患者抗結核發生不良反應的多因素分析 多因素非條件logistic回歸結果顯示，年齡組45～64歲和≥65歲、吸煙者是不良反應發生的危險因素，OR(95%CI)值分別為1.524(1.159～2.422)和1.756(1.200～2.570)、1.620(1.194～2.198)(表3)。

3 討 論

肺結核患者的治療要堅持早期、規律、全程、適量、聯合的原則，在治療過程中出現的不良反應會影響到患者治療依從性，甚至引起治療中斷，影響到治療效果，因此了解不良反應發生的相關危險因素，以利于早期準確判定不良反應，合理處理并積極防治，減少不良反應及避免嚴重不良反應的發生。

表2 2 142例發生不良反應及未發生不良反應的涂陽肺結核患者單因素分析

Tab.2 Factors associated with TB-treatment adverse effects of univariate analysis

變量Variables不良反應組ADRGroup無不良反應組Non?ADRgroup例數Number(n=536)構成比(%)Constituentratio(%)例數Number(n=536)構成比(%)Constituentratio(%)不良反應發生率IncidencerateofADRχ2P性別Sex 男Male39172．9116172．325．20．0870．768 女Female14527．144527．724．6年齡(歲)Age(Years) 0～7614．231719．719．323．815<0．001 25～17232．161738．421．8 45～20137．547029．330．0 ≥658716．220212．630．1職業Profession 農民及外來務工人員Farmersandmigrantworkers28753．586053．525．0Fisher精確檢驗0．168 企事業單位職工Em?ployees346．396626．2 學生Students163855．315．8 其他Others19937．156535．226．0文化程度Educationalattainment 文盲Illiteracy478．81549．623．46．6170．085 小學Primaryschool15528．939924．828．0 中學Juniormiddleschoolandhighschool27350．990356．223．2 大專、本科及以上Collegedegreeandabove6111．41509．328．9戶籍 本地戶籍人口Thelocalpopulationregistered39072．8115571．925．20．1420．706 非本地戶籍人口Notlo?calpopulationregistered14627．245128．124．5婚姻 未婚Unmarried11120．741525．821．15．7200．057 已婚Married39273．1109768．326．3 其他Others336．2945．926．0吸煙情況Smoking 從來不Non?smoker22342．178247．622．212．0400．024 過去吸，現在不吸Ex?smoker19737．256836．125．8 現在吸Currentsmoker11620．825616．331．2表2(續)

表3 涂陽肺結核患者發生不良反應影響因素logistic多因素回歸分析

Tab.3 Risk factors associated with TB-treatment adverse effects of multivariate analysis

變量Variablesβ值βValuesxWaldχ2值Waldχ2P值PvalueOR值(95%CI值)OR(95%CI)年齡(歲)Age(Years) 0～reference 25～0．1170．1940．3620．5471．124(0．768～1．644) 45～0．5380．1946．176<0．0011．524(1．159～2．422) ≥650．5630．1948．4140．0041．756(1．200～2．570)吸煙情況Smoking 從來不Non?smokerreference 過去吸，現在不吸Ex?smoker-0．3150．1444．7530．0290．730(0．550～0．969) 現在吸Currentsmoker0．4820．1569．5890．0021．620(1．194～2．198)

國內外相關研究表明[4-24]，抗結核治療藥物不良反應發生率在9.38%～83.54%之間，本研究結果表明涂陽肺結核患者不良反應發生率為25.0%(536/2 142)，高于孫碧慧等(9.38%)[4]、夏愔愔等(12.62%)[5]、Xiaozhen Lv等(15.08%)[6]、梁莉等(16.3%)[7]、羅丹(17.2%)[9]等國內報道的不良反應發生率，也高于Carroll MW等[8]來自韓國的研究結果(17.1%)。低于來自國內相關專家的研究結果(25.72%～62.0%)[10-11,13-14,18,20,22-23]、哥倫比亞(29.97%)[12]、波蘭(38.9%)[15]、巴西(41.5%～83.54%)[16，19，24]、伊朗(45.1%)[17]、尼泊爾(54.74%)[21]等研究結果，總體來說，不良反應發生率較高，同時不同研究結果之間發生不良反應率差異較大，可能與不同研究采用不良反應判定方法和標準、納入病例的自身特征、應用的化療方案、監測類型及患者管理等因素有關。面對這些不良反應的發生，只要及時監測，掌握好不良反應處理原則，不良反應處理均能達到較好的效果。加強對藥物不良反應的監測，及早發現和合理有效的處理，可避免或減少不良反應的發生。

本研究結果發現中老年肺結核發生不良反應率較高，45～64歲及≥65歲～年齡組不良反應發生率分別為30.0%及30.1%，高于0～24歲(19.3%)及25～44歲(21.8%)年齡組，同時多因素分析結果表明45～64歲及≥65歲年齡組發生不良反應的風險分別是0～24歲年齡組的1.524倍及1.756倍，與相關研究結果[8-9,11-16,18,25]表明老年人是發生不良反應獨立危險因素一致。可能是由于年齡較大患者機體自身的抵抗力下降、各器官組織功能減退，藥物耐受性下降，加之基礎疾病也相應增加，使藥物的吸收、代謝等功能發生變化，如半衰期延長、清除率低，更易發生藥物蓄積，使得老年人在抗結核治療中更易發生不良反應。因此在治療過程中，對中老年肺結核患者，要選擇合理的治療方案，必要時對抗結核藥物的種類及劑量進行個體化調節，同時醫務人員應就不良反應的相關知識例如可能出現的不良反應及服藥的注意事項向患者做好細致的宣教，減少老年人的恐懼心理，增加治療的信息，在治療過程中密切監測不良反應，盡可能做到減少或降低不良反應的發生，提高患者治療依從性，提高治愈率。

本研究結果表明吸煙患者發生不良反應的風險是不吸煙患者的1.620倍，是發生不良反應的危險因素，與來自秘魯的研究結果吸煙的肺結核患者發生不良反應的風險是不吸煙的肺結核患者的2倍較為一致，同時Chang等[20]研究發現應用吡嗪酰胺的患者吸煙和肝毒性密切相關。可能是由于吸煙導致呼吸系統受損，免疫力下降，較易發生不良反應。故長期吸煙的肺結核患者服用抗結核藥物(尤其是吡嗪酰胺)時可加重肝臟負擔及呼吸系統負擔，出現藥物不良反應高。向其解釋吸煙的危害，吸煙與結核病的關系，鼓勵患者戒煙，以減少不良反應的發生，確保其完成全療程。然而Przybylski等[15]在波蘭的研究發現吸煙與不良反應無關。吸煙是否與不良反應的發生密切相關及發生關聯的機理，尚需要進一步的研究。

相關研究結果表明飲酒[15，26]、女性[16-17]、文化程度[26]、有治療史[17]及合并癥[25,27]等因素與不良反應發生密切相關，是發生不良反應的危險因素，但在本研究中上述因素與不良反應的發生不相關，因此尚需要進一步的研究。

總之，早期、正確的處理不良反應是保證患者依從性取得治療成功的關鍵。因此，醫務人員重視藥物不良反應，在抗結核治療前，應向患者解釋可能出現的不良反應及臨床表現，以便患者自我監測早期發現，及時處理。同時加強對醫務人員關于不良反應類型及發生不良反應的危險因素等知識進行培訓，使其熟練掌握不良反應的處理原則和程序。尤其是對在抗結核治療過程中，醫務人員也應遵守不良反應的處理原則及程序，對容易發生不良反應的高危人群如年齡較大的吸煙的結核病患者，應密切監測，加強個體干預，一旦出現不良反應，應及時調整抗結核藥物使用劑量或治療方案。盡可能減少抗結核藥物的不良反應預防嚴重不良反應的發生。

對廣州市胸科醫院(譚守勇)，天津市結核病控制中心(傅衍勇)，上海疾病預防控制中心(李向群)，河南省疾病預防控制中心(馬麗萍)，河北省疾病預防控制中心(張聯英)，廣西壯族自治區疾病預防控制中心(劉飛鷹)，重慶市結核病防治所(胡代玉)，云南省疾病預防控制中心(張艷玲)等相關人員在課題實施過程中給予的支持與協助，深表感謝。

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Risk factors on adverse drug reactions of anti-tuberculosis treatment among smear-positive pulmonary tuberculosis patients

MA Yan1, XIE Zhong-yao1, ZHANG Li-na2, DU Jian1, LIU Yu-hong1,LI Liang1

(1.BeijingTuberculosis&ThoracicTumorResearchInstitute,BeijingChestHospital，CapitalMedicalUniversity,ClinicalCenteronTuberculosis,ChinaCDC,Beijing101149,China；2.NationalInstituteforVitalDiseaseControlandPrevention,Beijing102206)

To analyze the incidence and risk factors of adverse drug reactions (ADRs) among smear-positive pulmonary tuberculosis (PTB) patients and provide reference for tuberculosis prevention and control strategy, 2 142 smear-positive pulmonary tuberculosis patients who were diagnosed and treated which from 8 provinces during 2008-2010 were involved in the study. We divided smear-positive PTB patients into ADR group and non-ADR group according to the appearance of adverse reactions. Chi-square test and multivariate logistic regression analysis were used to analyze related risk factors of ADRs.Results showed that 536 cases occurred ADRs among 2 142 smear-positive PTB patients, incidence rate was 25.0%. Univariate analysis showed that there were significant statistical difference between ADRs group and non-ADRs group in age (χ2=23.815,P<0.001) and smoking (χ2=12.040,P=0.024). Multivariate logistic regression analysis revealed ADRs was significantly related to 45-64 age group, 65 and above age group, current smoker, the OR (95% CI) were 1.524 (1.159-2.422), 1.756 (1.200-2.570) and 1.620 (1.194-2.198). In conclusion， the middle-aged and elderly, smoking were independent risk factors associated with ADRs. To monitor and intervene above risk population in the process of patients' diagnosis and treatment, it is important significance to find and reduce the incidence of adverse reactions.

10.3969/j.issn.1002-2694.2016.012.006

“十一五”國家科技重大專項(No.2008ZX10003-008-02)資助

李 亮，Email:liliang69@hotmail.com; 劉宇紅，Email:liuyuhong0516@126.com

1.北京結核病胸部腫瘤研究所 首都醫科大學附屬北京胸科醫院 中國疾病預防控制中心結核病臨床中心，北京 101149； 2.中國疾病預防控制中心病毒所，北京 102206

R378.91

A 文章標號：1002-2694(2016)12-1070-07

2016-08-27；

2016-11-09