不同控制水平哮喘患者血清中IL-18及IL-33水平的變化及意義

解現(xiàn)金， 葉 伶

1.山東省交通醫(yī)院呼吸內(nèi)科，濟(jì)南 250031 2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 200032

短篇論著

不同控制水平哮喘患者血清中IL-18及IL-33水平的變化及意義

解現(xiàn)金1， 葉 伶2*

1.山東省交通醫(yī)院呼吸內(nèi)科，濟(jì)南 250031 2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 200032

目的：探討血清中白細(xì)胞介素-18(IL-18)、白細(xì)胞介素-33(IL-33)水平在支氣管哮喘不同控制水平患者中的變化及其臨床意義。方法：選擇2014年1月—2015年12月于山東省交通醫(yī)院呼吸內(nèi)科診治的90例哮喘患者(哮喘組)進(jìn)行研究。根據(jù)哮喘控制水平分級(jí)，將哮喘組患者分為未控制組、部分控制組及控制組3個(gè)亞組，每組各30例。另選30例健康對(duì)象作為健康組。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)各組受試者血清中IL-18、IL-33水平，并測(cè)定哮喘患者肺通氣功能。結(jié)果：哮喘組患者血清中IL-18、IL-33水平高于健康組(P<0.05)。哮喘未控制組、部分控制組患者血清中IL-18、IL-33水平均高于控制組(P<0.05)；未控制組患者血清中這兩項(xiàng)指標(biāo)高于部分控制組(P<0.05)；IL-18與IL-33在控制組與健康組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。哮喘組患者第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%pred)與血清中IL-18水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，但與IL-33無顯著相關(guān)性。在3個(gè)哮喘亞組中，患者血清中IL-18和IL-33的表達(dá)水平均與FEV1%pred無顯著相關(guān)性。結(jié)論：哮喘患者血清中IL-18與IL-33水平與其哮喘控制水平相關(guān)。

哮喘；白細(xì)胞介素-18；白細(xì)胞介素-33；哮喘控制；肺功能

支氣管哮喘是臨床上常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病之一。哮喘的發(fā)病率和病死率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)。目前我國約有3 000萬人罹患哮喘[1]。哮喘的本質(zhì)是氣道慢性炎癥。炎癥細(xì)胞因子可以促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞等在氣道浸潤(rùn)，加重氣道上皮黏膜的損傷，導(dǎo)致氣道重塑，在哮喘的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用[2-3]。

白細(xì)胞介素18(interleukin-18, IL-18)及白細(xì)胞介素33(IL-33)均為IL家族成員。在哮喘狀態(tài)下，IL-18與IL-33可以促使淋巴細(xì)胞分泌Th2型細(xì)胞因子，促進(jìn)肥大細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，從而加重氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性[4-5]。哮喘患者血清中IL-18和IL-33水平顯著高于健康人群[6-7]。進(jìn)一步研究[8]顯示，哮喘急性發(fā)作患者治療前血清中IL-18與IL-33水平明顯高于治療后；且治療前IL-18與IL-33均與第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%pred)負(fù)相關(guān)。目前臨床上多采用“哮喘控制水平分級(jí)”對(duì)哮喘患者進(jìn)行病情評(píng)估[9]。但對(duì)于IL-18和IL-33在哮喘不同控制水平哮喘患者血清中的變化及其臨床意義鮮有研究。因此，本研究擬檢測(cè)不同控制水平患者血清中IL-18和IL-33的表達(dá)水平，進(jìn)而分析其與肺通氣功能指標(biāo)的相關(guān)性，從而進(jìn)一步明確IL-18和IL-33在臨床應(yīng)用中的價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選擇于2014年1月—2015年12月在山東省交通醫(yī)院呼吸內(nèi)科診治的哮喘患者(哮喘組)進(jìn)行研究。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合支氣管哮喘防治指南所制定的哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；(2)患者年齡18～65歲；(3)既往無吸煙史；(4)近3個(gè)月來依據(jù)第3級(jí)階梯治療方案(布地奈德/福莫特羅160/4.5 μg，2次/d，每次1吸)規(guī)范地治療哮喘。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有肺部腫瘤、慢性阻塞性肺病、間質(zhì)性肺病等其他肺部疾病；(2)合并自身免疫性疾病、結(jié)締組織性疾病；(3)合并導(dǎo)致其他系統(tǒng)臟器功能嚴(yán)重不全的疾病；(4)妊娠及哺乳期婦女。根據(jù)哮喘防治指南中的“控制水平分級(jí)”[9]，將哮喘組患者分為未控制組、部分控制組和控制組3個(gè)亞組。每個(gè)亞組入組30例，合計(jì)90例哮喘患者。另從體檢的人群中選擇30例健康對(duì)象作為健康組。健康組均無吸煙史，年齡、性別與哮喘組相匹配。本項(xiàng)研究通過山東省交通醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有研究對(duì)象知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方 法

1.2.1 IL-18和IL-33檢測(cè) 抽取哮喘組和健康組受試者靜脈血2 mL，2 417×g離心10 min，留取血清，無菌分裝后置-80℃冰箱待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血清中IL-18、IL-33的表達(dá)水平。嚴(yán)格按照ELISA試劑盒(購自南京凱基生物科技發(fā)展有限公司)說明書進(jìn)行操作。

1.2.2 肺功能檢測(cè) 在抽血當(dāng)天使用肺功能儀(意大利科時(shí)邁 Quark PFT)測(cè)定哮喘受試者肺通氣功能。主要觀察指標(biāo)：FEV1%pred。患者在測(cè)定肺功能前每日按時(shí)吸入布地奈德福莫特羅。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 哮喘未控制組、部分控制組、控制組以及健康對(duì)照組間年齡、性別差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 各組基本資料比較

2.2 血清中IL-18、IL-33水平 哮喘組患者血清中IL-18、IL-33水平均高于健康組受試者[(289.0±73.3) pg/mLvs(201.3±57.5) pg/mL，P=0.014；(213.8±67.2) pg/mLvs(150.8±44.2) pg/mL，P=0.044]。進(jìn)一步研究顯示，哮喘控制組患者血清中IL-18、IL-33水平與健康組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.695、0.965)；哮喘部分控制組患者血清中IL-18、IL-33的表達(dá)水平均高于控制組(P=0.005，0.027)；哮喘未控制組患者血清中IL-18、IL-33水平均高于控制組(P=0.000、0.000)及部分控制組(P=0.045、0.028，表2)。因此，哮喘控制水平越差的患者，其血清中表達(dá)的IL-18和IL-33水平越高。

表2 不同控制水平哮喘患者血清中IL-18、IL-33水平 ， ρB/(pg·mL-1)

aP<0.05與健康組比較;bP<0.05與部分控制組比較;cP<0.05與控制組比較

2.3 肺功能參數(shù) 哮喘未控制組和部分控制組患者的FEV1%pred均低于控制組(P=0.000、0.034)；未控制組FEV1%pred低于部分控制組(P=0.005)。哮喘未控制組患者的FEV1/FVC低于控制組(P=0.003)，但與部分控制組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.096)；部分控制組與控制組間FEV1/FVC差異亦無顯著性意義(P=0.086，表3)。

表3 不同控制水平哮喘患者的肺功能參數(shù) ，%

aP<0.05與控制組比較；bP<0.05與部分控制組比較

2.4 血清IL-18、1L-33與FEV1%pred的相關(guān)性 哮喘組患者FEV1%pred與血清中IL-18水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.632，P=0.005)，但與IL-33水平無顯著相關(guān)性(r=-0.447，P=0.063)。3個(gè)哮喘亞組患者血清中IL-18和IL-33的表達(dá)水平均與FEV1%pred無顯著相關(guān)性(表4)。

表4 血清IL-18、1L-33水平與肺功能參數(shù)的相關(guān)性

3 討 論

哮喘是由多種細(xì)胞，包括氣道的炎性細(xì)胞、結(jié)構(gòu)細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病，伴有氣道高反應(yīng)性和氣道可逆性。IL-18與IL-33屬于IL-1家族中的新成員。IL-18主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，通過作用于IL-18受體發(fā)揮生物活性。IL-18可以誘導(dǎo)Th1細(xì)胞活化并產(chǎn)生IFN-γ。因此曾經(jīng)認(rèn)為IL-18對(duì)哮喘具有保護(hù)作用。但隨著研究的不斷深入，IL-18被發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了哮喘的氣道炎癥反應(yīng)。可能的原因包括：在抗原與IL-18共同刺激下，Th1細(xì)胞產(chǎn)生Th2型細(xì)胞因子(如IL-9、IL-13)、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子等；IL-18可以不依賴于IL-4而誘導(dǎo)Th0細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞；IL-18作用于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞，刺激其釋放IL-4和IL-13[10]。哮喘患者血清中IL-18的表達(dá)水平明顯高于健康人群，且控制不佳者血清中IL-18水平顯著高于控制良好者[6,11]。我們的研究結(jié)果亦表明，血清中IL-18的表達(dá)水平與哮喘控制水平相關(guān)。進(jìn)一步研究顯示，哮喘組患者血清中IL-18水平與FEV1%pred負(fù)相關(guān)。FEV1%pred反映了氣道阻塞的嚴(yán)重程度，其數(shù)值越低說明氣道阻塞越嚴(yán)重。而且，F(xiàn)EV1%pred還是“哮喘控制水平分級(jí)”中的一項(xiàng)評(píng)判指標(biāo)，<80%提示哮喘控制不佳。IL-18水平與其負(fù)相關(guān)提示，IL-18介導(dǎo)的氣道炎癥反應(yīng)加重了哮喘患者的阻塞性通氣功能障礙。但在各哮喘亞組，無論是IL-18還是IL-33的表達(dá)水平均與FEV1%pred無顯著相關(guān)性。事實(shí)上，哮喘患者阻塞性通氣功能障礙是多因素共同作用的結(jié)果。只能說從總體趨勢(shì)上看，哮喘控制不佳患者相比控制者氣道炎癥反應(yīng)更強(qiáng)烈(如IL-18升高)，肺通氣功能更差(如FEV1%pred降低)。

IL-33主要由內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞表達(dá)。IL-33以ST2依賴性方式作用于Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等靶細(xì)胞上，促使這些細(xì)胞釋放IL-5、IL-6、IL-13、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等炎癥介質(zhì)，從而促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥的形成[12]。研究[13-14]表明，給予哮喘模型IL-33中和抗體后，嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥顯著減輕。一項(xiàng)meta分析[8]顯示，哮喘患者血清中IL-33的表達(dá)水平顯著高于健康人群。本研究亦證實(shí)了這點(diǎn)。進(jìn)一步研究顯示，哮喘控制水平越差，患者血清中IL-33水平越高；但控制組患者血清中IL-33水平與健康組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，哮喘組患者血清中IL-18和IL-33的表達(dá)水平均高于健康組，且與哮喘控制水平相關(guān)。此外，IL-18與FEV1%pred呈負(fù)相關(guān)。這說明，通過監(jiān)測(cè)和隨訪IL-18和IL-33有助于評(píng)估治療哮喘的療效。

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[本文編輯] 廖曉瑜， 賈澤軍

Changes and significance of serum IL-18 and IL-33 levels in patients with different levels of asthma control

XIE Xian-jin1, YE Ling2*

1.Department of Respiratory Medicine, Shandong Jiao Tong Hospital, Ji’nan 250031, Shandong, China 2.Department of Respiratory Medicine, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China

Objective：To investigate the changes and clinical significance of serum interleukin-18 (IL-18) and interleukin -33 (IL-33) levels in patients with different levels of bronchial asthma control.Methods：A total of 90 cases of asthma patients treated in the Department of Respiratory Medicine, Shandong Jiao Tong Hospital from January 2014 to December 2015 were selected.According to the level of asthma control, the patients were divided into three subgroups: the uncontrolled group, the partly controlled group and the controlled group, with 30 cases in each group.Another 30 cases of healthy subjects formed the healthy group.The levels of IL-18 and IL-33 in the serum of each group were detected by ELISA, and the pulmonary ventilation function was measured in patients with asthma.Results：The levels of IL-18 and IL-33 in the serum of the asthma group were significantly higher than those in the healthy group (P<0.05).The levels of IL-18 and IL-33 in the uncontrolled group and the partly controlled group were significantly higher than those in the controlled group (P<0.05).The two indexes in the uncontrolled group were significantly higher than those in the partly controlled group (P<0.05).There was no statistical difference between IL-18 and IL-33 in the controlled group and the healthy group (P>0.05).In the asthma group, FEV1%pred was negatively correlated with the level of IL-18 in the serum (P<0.05), but not correlated with IL-33.The expression levels of IL-18 and IL-33 in each subgroup of asthma were not correlated with FEV1%pred.Conclusions：The serum levels of IL-18 and IL-33 are correlated with the level of asthma control.

asthma; interleukin-18; interleukin-33; asthma control; pulmonary function

2016-08-30[接受日期]2016-09-20

解現(xiàn)金，碩士，主治醫(yī)師.E-mail: doctorxxj@medmail.com.cn

*通信作者(Corresponding author).Tel: 021-64041990-2425， E-mail: ye.ling@zs-hospital.sh.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160842

R 562.2+5

A