造血干細(xì)胞移植后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的臨床分析

尹 周，張 平, 張 瑩, 唐曉文*, 付錚錚, 陳 峰, 薛勝利, 余自強(qiáng), 孫愛寧, 吳德沛, 董萬利, 薛 群*

1.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，蘇州 215006 2.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科， 蘇州 215006

短篇論著

造血干細(xì)胞移植后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的臨床分析

尹 周1，張 平2, 張 瑩1, 唐曉文2*, 付錚錚2, 陳 峰2, 薛勝利2, 余自強(qiáng)2, 孫愛寧2, 吳德沛2, 董萬利1, 薛 群1*

1.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，蘇州 215006 2.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科， 蘇州 215006

目的：分析造血干細(xì)胞移植(HSCT)后神經(jīng)系統(tǒng)(NS)并發(fā)癥的臨床特點(diǎn)，評(píng)估HSCT后患者發(fā)生NS并發(fā)癥的相關(guān)危險(xiǎn)因素，以提高HSCT后NS并發(fā)癥的診斷和治療，改善患者預(yù)后。方法：回顧性分析2012年8月至2015年8月87例HSCT后發(fā)生NS并發(fā)癥患者的臨床資料。結(jié)果：87例HSCT伴NS并發(fā)癥患者中，中樞性神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥占71.3%(62/87)、外周性占28.7%(25/87)。NS并發(fā)癥的原發(fā)病中，急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)占34.5%(30/87)、急性髓性白血病(AML)占23.0%(20/87)、慢性髓性白血病(CML)占12.6%(11/87)、其他類型白血病和淋巴瘤占9.2%(8/87)、再生障礙性貧血占13.8%(12/87)、骨髓增生異常綜合征占6.9%(6/87)；移植相關(guān)因素中，人類白細(xì)胞抗原(HLA)全相合19例(21.8%)、半相合53例(60.9%)、無關(guān)相合15例(17.2%)，分別有16.1%、69.4%、14.5%發(fā)生中樞神經(jīng)并發(fā)癥，36.0%、40.0%、24.0%發(fā)生外周神經(jīng)并發(fā)癥(χ2=6.682,P=0.034)。NS并發(fā)癥的其他相關(guān)因素中，兒童組和成人組發(fā)生率分別為 26.4%(23/87)和73.6%(64/87，P=0.435)；伴有移植物抗宿主反應(yīng)(GVHD)或感染患者的NS并發(fā)癥的發(fā)生率分別為 69.0%(60/87)和59.8%(52/87，P<0.05)。87例中，伴中樞神經(jīng)并發(fā)癥者發(fā)病時(shí)間1～726(中位數(shù)49 )d，伴外周神經(jīng)并發(fā)癥者發(fā)病時(shí)間20～694(中位數(shù)80)d。87例患者的病死率為33.3%(29/87)，其中伴中樞神經(jīng)并發(fā)癥者病死率占93.1%(27/29)，伴外周神經(jīng)并發(fā)癥者病死率占6.9%(2/29，P<0.05)。結(jié)論：HSCT后中樞性神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥較外周性發(fā)病率高，發(fā)病時(shí)間短，病死率高；HSCT后NS并發(fā)癥與HLA配型、GVHD和感染有關(guān)。

造血干細(xì)胞移植；神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥; 危險(xiǎn)因素

造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)已成為治療造血系統(tǒng)疾病的重要方法之一。隨著HSCT的應(yīng)用，移植后并發(fā)癥也受到廣泛關(guān)注。目前研究[1]顯示，神經(jīng)系統(tǒng)(nervous system,NS)并發(fā)癥常是引起移植相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病和死亡的主要原因之一。 此外，HSCT患者的NS并發(fā)癥發(fā)生率較高，預(yù)后一般較差，嚴(yán)重時(shí)可危及生命，故NS并發(fā)癥的早期評(píng)估、診斷及防治對(duì)改善HSCT患者的預(yù)后非常重要。本研究通過回顧分析在我院 HSCT后發(fā)生NS并發(fā)癥的患者的臨床資料，探討HSCT后NS并發(fā)癥發(fā)生的影響因素及患者的預(yù)后，為減少HSCT后NS并發(fā)癥的發(fā)生、提高HSCT后NS并發(fā)癥的診治水平提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年8月至2015年8月在我院進(jìn)行HSCT后伴發(fā)NS并發(fā)癥的患者共87例，其中，男性47例，女性40例；年齡1～63歲，平均年齡(24.0±11.2)歲。87例中，急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)30例，急性髓性白血病(AML)20例，慢性髓性白血病(CML)11例，其他類型白血病 4例，淋巴瘤4例，再生障礙性貧血(AA)12例，骨髓增生異常綜合征(MDS)6例。移植類型分別為：半相合53例，全相合19例，無關(guān)相合15例；骨髓移植32例，外周血移植24例，臍帶血移植12例，臍帶血和骨髓移植9例，外周血和骨髓移植9例，臍帶血和外周血移植1例。

1.2 NS并發(fā)癥診斷方法及分類 中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)并發(fā)癥的診斷：根據(jù)頭顱CT和(或)MRI、EEG、肌電圖、神經(jīng)傳導(dǎo)速度、體感誘發(fā)電位、腦脊液、生化、細(xì)菌或真菌、PCR、病毒DNA、抗體等檢查結(jié)果及臨床表現(xiàn)診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)NS疾病，與白消安等藥物相關(guān)的非重復(fù)性發(fā)作或因情緒因素引起的非器質(zhì)性疾病。NS并發(fā)癥包括：腦血管病變(腦出血、腦梗死)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，腦病(代謝性腦病、藥物毒性相關(guān)性腦病、移植物抗宿主病)，癲癇，腫瘤復(fù)發(fā)，脫髓鞘腦炎，外周神經(jīng)系統(tǒng)(peripheral nervous system，PNS)并發(fā)癥(神經(jīng)根病、周圍神經(jīng)病、肌病、其他外周神經(jīng)病變)。

1.3 HLA相合程度 半相合HSCT為人白細(xì)胞抗原(HLA)配型3/6-5/6相合；全相合為6/6或10/10相合；無關(guān)相合為無關(guān)外周或骨髓HLA配型6/10-10/10相合和臍帶血移植配型 4/6-6/6相合(包括采用多份臍帶血移植)。

1.4 預(yù)處理方案 白血病和淋巴瘤采用經(jīng)典或改良馬利蘭/環(huán)磷酰胺(Bu/Cy) 或馬利蘭/氟達(dá)拉濱(Bu/Flu)方案，MDS采用Bu/Cy方案，多發(fā)性骨髓瘤(MM)采用氟達(dá)拉濱/馬法蘭(Flu/Mel)或 Mel方案，重型再生障礙性貧血(SAA)采用Cy+抗人胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)方案。

1.5 急性移植物抗宿主病(aGVHD)的預(yù)防 單倍型、非血緣和臍帶血HSCT采用ATG+環(huán)孢素A (CsA)/他克莫司(FK506)+短程甲氨蝶呤(MTX)和霉酚酸酯 (MMF)方案。同胞相合HSCT采用CsA+短程MTX +MMF方案。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0 和GraphPad 6.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。移植后24個(gè)月內(nèi)的CNS并發(fā)癥發(fā)生的累積概率用Kaplan-Meier方法分析。對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的CNS并發(fā)癥相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行單變量分析；當(dāng)事件數(shù)量不足夠大時(shí)，采用Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行分類變量分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)(α)為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 伴發(fā)NS并發(fā)癥患者的原發(fā)病特點(diǎn) 白血病等惡性腫瘤性疾病和AA等非惡性腫瘤性疾病分別有69 例和18例發(fā)生NS并發(fā)癥，發(fā)病率為79.3%和20.7%。其中，ALL占34.5%(30/87)、AML占23.0%(20/87)、CML占12.6%(11/87)、其他類型白血病和淋巴瘤占 9.2%(8/87)；AA占13.8%(12/87)、MDS占6.9%(6/87)。

2.2 HSCT后NS并發(fā)癥的HLA相合及原發(fā)病分析 87例患者中，HLA全相合占21.8%、半相合占60.9%、無關(guān)相合占17.2%，分別有16.1%、69.4%、14.5%發(fā)生CNS并發(fā)癥，36.0%、40.0%、24.0%發(fā)生PNS并發(fā)癥(χ2=6.682,P=0.034)。62例(71.3%)發(fā)生CNS并發(fā)癥，其中顱內(nèi)感染12例(13.8%)：細(xì)菌感染3例、病毒感染6例、真菌感染3例；腦血管病13例(14.9%)：腦出血7例、腦梗死6例；腦病10例(11.5%)：CsA或 FK506致中毒性腦病6例、Wernicke腦病1例、肝性腦病3例；脫髓鞘腦炎9例 (10．3%)；癲癇16例(18.4%)；原發(fā)病NS復(fù)發(fā)2例(2.3%)。25例(28.7%)發(fā)生PNS并發(fā)癥，其中神經(jīng)根病4例、周圍神經(jīng)病12例和肌病 6例、其他3例。NS并發(fā)癥的HLA相合分析見表1。

表1 與NS并發(fā)癥的HLA相合分析 n(%)

2.3 HSCT后NS并發(fā)癥患者的其他臨床特點(diǎn)分析 結(jié)果(表2)表明：男性47例，女性40例；年齡≤14歲23例、>14歲64例，中位年齡22 (1～63)歲。外周與中樞NS并發(fā)癥患者的性別(P=0.817)和年齡(P=0.435)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。87例發(fā)生NS并發(fā)癥的患者中合并移植物抗宿主病(GVHD)60例(69%)，合并感染52例(59.8%)。外周與中樞NS并發(fā)癥患者的HLA配型、合并GVHD或感染發(fā)生率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

表2 87例HSCT后NS并發(fā)癥的臨床特點(diǎn) n(%)

2.4 HSCT后NS并發(fā)癥發(fā)病時(shí)間及患者的預(yù)后 NS并發(fā)癥于HSCT后1 ～726 d發(fā)生，中位發(fā)病時(shí)間60 d。CNS并發(fā)癥于HSCT后1～726 d發(fā)生，中位發(fā)病時(shí)間49 d；PNS并發(fā)癥于HSCT后20～694 d發(fā)生，中位發(fā)病時(shí)間80 d。87例中有29例病死，病死率為33.3%(29/87)，包括CNS并發(fā)癥27例、PNS并發(fā)癥2例，2例發(fā)生PNS并發(fā)癥患者的死亡原因?yàn)閲?yán)重肺部感染。CNS并發(fā)癥(93.1%)與PNS并發(fā)癥患者病死率(6.9%)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.13,P=0.001)。HSCT后發(fā)生中樞和外周NS并發(fā)癥患者24個(gè)月累積生存率分別為7.6%(95%CI 4.7%～10.6%)、19.8%(95%CI 15.4%～24.2%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，圖1)。

圖1 HSCT后發(fā)生中樞和外周神經(jīng)并發(fā)癥患者的24個(gè)月累積生存率

3 討 論

HSCT技術(shù)目前已成熟，但移植相關(guān)并發(fā)癥較高，其中HSCT后NS并發(fā)癥較常見。NS并發(fā)癥通常發(fā)生在移植后急性期及移植后數(shù)月至數(shù)年內(nèi)。國(guó)外臨床研究顯示，11%～59%的患者HSCT后會(huì)發(fā)生CNS并發(fā)癥，并且HSCT后死亡患者尸檢發(fā)現(xiàn)超過90%有NS病變[2]；HSCT后17%主要死亡原因?yàn)橹袠猩窠?jīng)病變[3]。可見，HSCT后CNS并發(fā)癥的實(shí)際發(fā)病率遠(yuǎn)高于臨床診斷，并且有較高的病死率。

本研究中，原發(fā)病類型對(duì)HSCT后 NS并發(fā)癥的發(fā)生率沒有影響。但是不同原發(fā)病HSCT后NS并發(fā)癥的組成有差異，白血病等惡性疾病以發(fā)生顱內(nèi)感染、腦血管病變、腦病等為主，而AA等以發(fā)生PNS病變?yōu)橹鳌＿@可能與惡性腫瘤患者使用化療藥物及抗排異藥物有關(guān)。此外，本組病例中原發(fā)病CNS復(fù)發(fā)2例，均經(jīng)多次治療后才獲得緩解。研究[4]表明，在CNS維持高濃度的藥物如塞替哌或在CNS維持高活性的藥物如達(dá)沙替尼有助于防止CNS復(fù)發(fā)。

非親緣性移植[2]、臍帶血移植[1]也與HSCT后NS并發(fā)癥發(fā)生相關(guān)。本研究進(jìn)一步證實(shí)，HLA相合程度是發(fā)生NS 并發(fā)癥的高危因素之一，原因可能在于非血緣和單倍型HSCT往往采用更強(qiáng)的GVHD預(yù)防方案，特別ATG可使免疫重建延遲，導(dǎo)致機(jī)會(huì)感染增加；GVHD事件增多，導(dǎo)致發(fā)生顱內(nèi)并發(fā)癥的機(jī)會(huì)增多；放療可引起血腦屏障破壞，增加其通透性，對(duì)NS有直接損傷作用，加之放療對(duì)胸腺也有損傷作用，延遲免疫重建，導(dǎo)致中樞感染等并發(fā)癥增多。

我們認(rèn)為，CNS并發(fā)癥(尤其是癲癇和腦病的發(fā)生)與常用的幾種抗腫瘤藥物有關(guān)。本研究中16例癲癇患者有14例使用馬利蘭(Bu)、10例腦病患者均使用環(huán)磷酰胺(Cy)或氟達(dá)拉賓(Flu)。資料顯示白消安(馬利蘭)可引起癲癇發(fā)作[5]，環(huán)磷酰胺可引起腦病， 氟達(dá)拉賓可引起延遲性腦病，順鉑、吉西他濱、阿糖胞苷和貝伐單抗均可引起后部可逆性腦病綜合征(PRES)[6]。而CsA、FK506是預(yù)防GVHD的最常用藥物。這些藥物具有類似的神經(jīng)毒性作用，特別是在相對(duì)大劑量治療的前幾個(gè)月內(nèi)更易產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用。使用CsA的患者中有10%～40%出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng)，接受FK506治療的患者也有相近的神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率[7]。所有伴發(fā)NS并發(fā)癥的單倍型、非血緣和臍帶血或同胞相合HSCT均用CsA或FK506預(yù)防aGVHD。CsA與FK506引發(fā)腦病的機(jī)制相似，均引起血管內(nèi)皮損傷，常見于全血或血漿藥物濃度高的患者，預(yù)處理強(qiáng)度影響CsA或FK506相關(guān)腦病的發(fā)生[8]。此外，F(xiàn)K506還可誘發(fā)腦血管炎[9]。因此，應(yīng)用CsA或 FK506時(shí)，可定期檢測(cè)患者血藥濃度，根據(jù)濃度調(diào)整劑量，可明顯降低NS并發(fā)癥。此外，HSCT后用碳青霉烯類等抗生素可誘發(fā)癲癇，可能與β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)合γ-氨基丁酸受體相關(guān)[10]；阿昔洛韋和更昔洛韋會(huì)導(dǎo)致震顫、激動(dòng)或嗜睡，有時(shí)導(dǎo)致全身性癲癇發(fā)作[11]。因此，在臨床中使用這些藥物的同時(shí)應(yīng)當(dāng)評(píng)估及預(yù)防NS并發(fā)癥的發(fā)生。

感染是NS并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，最常見的病原體有真菌(特別是曲霉菌)、細(xì)菌、病毒(如單純皰疹病毒、JC病毒、巨細(xì)胞病毒、人皰疹病毒6 型)、寄生蟲[12]。本研究中顱內(nèi)感染的發(fā)生率為13.8%，病原體類型分別為細(xì)菌、病毒、真菌，感染可能與預(yù)處理后黏膜屏障及血腦屏障的保護(hù)作用降低，免疫功能低下，致病菌易透通過血腦屏障有關(guān)。

本研究中腦出血7例，其中EB病毒DNA陽(yáng)性3例。Aisa等[13]報(bào)道，HSCT后腦出血?dú)w因于EB病毒相關(guān)的移植后淋巴組織增生，且尸檢發(fā)現(xiàn)非典型淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)大腦和腦膜，同時(shí)EB病毒RNA及B細(xì)胞相關(guān)的抗原均為陽(yáng)性。本研究中脫髓鞘性腦炎9例，經(jīng)移植免疫排斥及神經(jīng)功能癥狀綜合評(píng)價(jià)，用不同劑量激素和(或)免疫球蛋白治療后，7例癥狀明顯緩解，與Delios等[14]的報(bào)告相似。Delios等[14]回顧性分析了7例免疫介導(dǎo)的脫髓鞘疾病，包括3例急性脫髓鞘性腦脊髓炎、3例急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病和1例自主神經(jīng)病變，給予免疫球蛋白、高劑量激素和(或)利妥昔單抗治療后，其中5例患者癥狀明顯改善。因此認(rèn)為，該NS并發(fā)癥可能與免疫相關(guān)。也有研究[15]顯示，高血壓、高液體負(fù)荷、低血脂、低鎂血癥等都可通過影響相關(guān)鈣調(diào)蛋白抑制劑(calcineurin inhibitors,CNIs)的神經(jīng)毒性產(chǎn)生NS并發(fā)癥。

NS并發(fā)癥可發(fā)生于HSCT后各個(gè)時(shí)段，CNS病變常見于HSCT后急性期及急性GVHD期間，而HSCT后PNS并發(fā)癥發(fā)生率低于CNS，PNS常出現(xiàn)在慢性GVHD期間[16]。本研究結(jié)果顯示，CNS并發(fā)癥占71.3%，發(fā)病中位時(shí)間約為HSCT后2個(gè)月；PNS病變占28.7%，發(fā)病中位時(shí)間約為HSCT后3個(gè)月。本研究CNS和PNS并發(fā)癥發(fā)生率與研究[17-18]基本一致。本研究還顯示，CNS并發(fā)癥患者的死亡率高于PNS并發(fā)癥，伴PNS病變患者多因其他原因死亡，提示CNS并發(fā)癥更應(yīng)受到重視。

綜上所述，HSCT 后NS并發(fā)癥相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括移植類型、GVHD、藥物毒性、感染等。臨床醫(yī)師應(yīng)在臨床工作中對(duì)上述相關(guān)因素進(jìn)行評(píng)估，注意觀察患者的前驅(qū)癥狀，尤其是對(duì)于發(fā)生CNS并發(fā)癥的患者，可以通過實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、電生理等輔助檢查進(jìn)行診斷，并明確引起NS并發(fā)癥的原因，以利于干預(yù)和防治，從而降低患者死亡率，改善預(yù)后。

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[本文編輯] 姬靜芳

Clinical study of the nervous system complications after hematopoietic stem cell transplantation

YIN Zhou1, ZHANG Ping2, ZHANG Ying1, TANG Xiao-wen2*, FU Zheng-zheng2, CHEN Feng2, XUE Sheng-li2, YU Ziqiang2, SUN Ai-ning2, WU De-pei2, DONG Wan-li1, XUE Qun1*

1.Department of Neurology, The First Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou 215006, Jiangsu, China 2.Department of Hematology, The First Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou 215006, Jiangsu, China

Objective：Analyze the characteristics of nervous system (NS)complications after hematopoietic stem cell transplantation(HSCT) ,and evaluate risk factors in order to reduce its occurrence, provide better diagnosis and treatment and improve the prognosis of the patients．Methods：The clinical outcomes of the patients who developed NS complications after HSCT were collected in our hospital from August 2012 to August 2015, and retrospective analysis was used.Results：A total of 87 patients with NS complications after HSCT include central nervous system complications was 71.3% (62/87) and peripheral nerve complications was 28.7% (25/87).The types of primary disease included acute lymphoblastic leukemia (ALL) 34.5% (30/87), acute myelogenous leukemia (AML) 23.0% (20/87), chronic myelogenous leukemia (CML ) 12.6% (11/87), other types of leukemia by 9.2% (8/87), aplastic anemia 13.8% (12/87), myelodysplastic syndrome 6.9% (6/87); HLA matched 19 cases (21.8%), HLA mismatched 53 cases (60.9%), unrelated donors 15 cases (17.2%), central nervous system complication rate was 16.1%, 69.4% and 14.5%, respectively; peripheral nerve complication rate was 36.0%， 40.0% and 24.0% respectively (χ2=6.682,P=0.034).The incidences of NS complications were 26.4% (23/87) in children and 73.6% (64/87)in adults respectively,and there was no significant difference in the types of NS complications (P=0.435).The cases accompanied with GVHD or infection respectively account for 69.0% (60/87) and 59.8% (52/87), and there were significant difference in the incidences of types of NS complications (P<0.05).The onset time of 87 patients with nervous system complications or peripheral nerve complications was 1-726 days (median 49 days) and 20-694 days (median 80 days), respectively.The overall mortality rate was 33.3% (29/87), with central nervous system complications was 93.1% (27/29), with peripheral nerve complications was 6.9% (2/29,P<0.05).Conclusions：The patients with central nervous system complications have higher incidence, higher mortality,and shorter onset time than the patients with peripheral nerve complications, and related with HLA types, GVHD and infection risk factors.

hematopoietic stem cell transplantation；nervous system complications；risk factors

2016-05-23[接受日期]2016-07-25

江蘇省“六大人才高峰”高層次人才選拔培養(yǎng)人選資助項(xiàng)目(WSN-064)，江蘇省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(BK2011267).Supported by Six Talent Peak Project of Jiangsu Province (WSN-064) and Natural Science Foundation of Jiangsu Province (BK2011267).

尹 周，碩士生.E-mail: yin.gzhou@163.com

*通信作者(Corresponding authors).Tel: 021-67781820, E-mail: xwtang1020@163.com; Tel: 021-67780307, E-mail: qxue_sz@163.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160604

R 73-35+2

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