胰島素受體基因外顯子17 His 1058位點(diǎn)rs1799817C→T多態(tài)性與多囊卵巢綜合征關(guān)系的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

蔣天從，易建平，韓寶生，戚桂杰，姚滿紅，郭璐瑩

(華北理工大學(xué)附屬唐山市婦幼保健院，河北唐山063000)

胰島素受體基因外顯子17 His 1058位點(diǎn)rs1799817C→T多態(tài)性與多囊卵巢綜合征關(guān)系的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

蔣天從，易建平，韓寶生，戚桂杰，姚滿紅，郭璐瑩

(華北理工大學(xué)附屬唐山市婦幼保健院，河北唐山063000)

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)胰島素受體(INSR)基因外顯子17 His 1058位點(diǎn)rs1799817C→T多態(tài)性與多囊卵巢綜合征(PCOS)的關(guān)系。方法 檢索PubMed、Ovid、EMBASE、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、CNKI、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)2016年4月31日之前發(fā)表的關(guān)于INSR基因外顯子17 His 1058位點(diǎn)rs1799817C→T多態(tài)性和PCOS關(guān)系的文獻(xiàn)，用RevMan5.3軟件進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)INSR基因外顯子17 His 1058位點(diǎn)rs1799817C→T多態(tài)性和PCOS的關(guān)系。采用隨機(jī)效應(yīng)模型或固定效應(yīng)模型計(jì)算效應(yīng)指標(biāo)OR值和 95%CI，并進(jìn)行亞組分析和敏感性分析，用Stata12.0軟件和Egger′s法評(píng)估發(fā)表偏倚。結(jié)果 INSR基因His1058位點(diǎn)rs1799817C→T多態(tài)性與PCOS易感性無(wú)明顯相關(guān)性(P均>0.05)。按地區(qū)進(jìn)行亞組分析，東亞地區(qū)顯性遺傳模型Z=2.45，P=0.01；等位基因模型Z=2.04，P=0.04。結(jié)論 東亞地區(qū)INSR基因外顯子17 His 1058位點(diǎn)rs1799817C→T多態(tài)性與PCOS的易感性有關(guān)。基因型CC和等位基因C可能是PCOS的保護(hù)因素。

多囊卵巢綜合征；基因多態(tài)性；胰島素受體；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種常見(jiàn)的生殖障礙和內(nèi)分泌疾病[1]。PCOS以睪酮水平高和排卵障礙為主要特征，也可表現(xiàn)為月經(jīng)不規(guī)律、胰島素抵抗等。PCOS可引起胰島素抵抗[2]、血脂異常、糖耐量受損(IGT)，進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病、高血壓、冠心病等疾病[3]。PCOS是在遺傳因素和環(huán)境因素背景下多因子作用的結(jié)果[4]，但具體病理生理機(jī)制至今尚不明確。胰島素抵抗可能是PCOS的病理生理基礎(chǔ)。胰島素受體(INSR)基因外顯子17多態(tài)性可能與胰島素抵抗存在密切關(guān)系[5]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)INSR基因外顯子17 His 1058存在C到T的替換，且與PCOS有關(guān)；也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)這種替換與PCOS無(wú)關(guān)。本研究全面檢索相關(guān)文獻(xiàn)，系統(tǒng)分析INSR基因外顯子17 His 1058位點(diǎn)rs1799817C→T多態(tài)性與PCOS的關(guān)系。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 檢索PubMed、Ovid、EMBASE、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、CNKI、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)2016年4月31日之前發(fā)表的文獻(xiàn)。檢索詞包括：多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)、多囊卵巢(polycystic ovaries)、胰島素受體(insulin receptor，INSR)、基因多態(tài)性(genetic polymorphism，variant)。搜索已發(fā)表資料的參考文獻(xiàn)以及會(huì)議論文進(jìn)行補(bǔ)充。納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究INSR基因外顯子17 His 1058位點(diǎn)rs1799817C→T多態(tài)性與PCOS的關(guān)系的病例對(duì)照研究觀察組為PCOS患者，對(duì)照組為健康對(duì)照組。②有明確的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)。③基因有明確的INSR基因分型方法。④提供基因型頻數(shù)和等位基因頻率，提供的數(shù)據(jù)可計(jì)算出比值比(OR)及95%可信區(qū)間(CI)。⑤在不限制語(yǔ)言類(lèi)型的前提下可檢索到全文。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同一作者及重復(fù)發(fā)表的文章。剔除發(fā)表時(shí)間較早或資料不全的文章。②在閱讀題目、摘要、全文后剔除綜述、會(huì)議記錄、專(zhuān)家評(píng)論、病例報(bào)告等。③排除不是病例對(duì)照研究，診斷標(biāo)準(zhǔn)、基因分型方法不明確的資料。④剔除病例人群沒(méi)有代表性者或家系研究。⑤對(duì)照組人群不明確或有PCOS相關(guān)病史，有明顯的混雜因素影響者。⑥數(shù)據(jù)不完整，不可計(jì)算OR和95%CI。

1.2 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 提取數(shù)據(jù)包括：①研究的基本信息：包括研究的第一作者、發(fā)表年份、國(guó)家和地區(qū)等。②基因檢測(cè)方法。 ③觀察組和對(duì)照組的CC、CT、TT基因型頻數(shù)和C、T等位基因頻率。由兩位評(píng)價(jià)員采用紐卡斯?fàn)?渥太華(NOS)量表對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分[6]，NOS量表包括研究人群的選擇、組間可比性、暴露因素測(cè)量3個(gè)方面，納入文獻(xiàn)得分范圍0～9分，≥5分認(rèn)為該文獻(xiàn)質(zhì)量較高，納入本研究。

1.3 INSR基因外顯子17 His1058位點(diǎn)rs1799817C→T多態(tài)性和PCOS關(guān)系評(píng)價(jià) 采用RevMan5.3軟件，以O(shè)R和95%CI作為效應(yīng)指標(biāo)。設(shè)置共顯性(兩組CC、CT、TT基因型頻率兩兩比較)、顯性(兩組CC基因型頻率和CT+TT基因型頻率比較)、超顯性(兩組CT基因型頻率和CC+TT基因型頻率比較)、隱性(兩組TT基因型頻率和CC+CT基因型頻率比較)和等位基因(兩組等位基因C頻率和等位基因T頻率比較)比較模型，然后應(yīng)用二分類(lèi)變量Meta分析法，對(duì)觀察組和對(duì)照組的基因型及等位基因分布進(jìn)行比較。按照國(guó)家和地區(qū)分亞組進(jìn)行亞組分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用I2作為異質(zhì)性檢驗(yàn)的衡量指標(biāo)。若I2>50%則認(rèn)為有明顯的異質(zhì)性，此時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型；反之，采用固定效應(yīng)模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.4 敏感性分析 通過(guò)剔除小樣本、低質(zhì)量文獻(xiàn)的進(jìn)行分析，觀察結(jié)果是否出現(xiàn)明顯變化，進(jìn)行敏感性分析。

1.5 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 采用Stata12.0軟件和Egger′s法評(píng)估發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

通過(guò)搜索發(fā)現(xiàn)相關(guān)文獻(xiàn)545篇，通過(guò)閱讀相關(guān)文章的參考文獻(xiàn)、書(shū)的備注等方法獲取2篇文獻(xiàn)。按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)納入20篇文獻(xiàn)[7～26]，包括1 751名PCOS患者(觀察組)和1 529名健康對(duì)照(對(duì)照組)。納入文獻(xiàn)的基本信息及結(jié)果見(jiàn)表1。納入文獻(xiàn)NOS量表評(píng)均≥5分，質(zhì)量較好。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息及結(jié)果

顯性、顯性、超顯性、隱性和等位基因比較模型下，P均>0.05。根據(jù)國(guó)家地區(qū)對(duì)納入文獻(xiàn)分亞組,分為西亞(伊朗、土耳其、伊拉克)6篇、東亞(中國(guó)、韓國(guó)、日本)7篇、南亞(印度、克羅地亞)3篇，西歐地區(qū)2篇，美洲2篇。東亞地區(qū)顯性模型下，Z=2.45，P=0.01，OR為0.40，95%CI為0.19～0.83；等位基因模型下Z=2.04，P=0.04，OR為0.45，95%CI為0.21～0.97。其他基因比較模型下P均>0.05。

對(duì)五種遺傳模型進(jìn)行敏感分析，分別剔除樣本量較小的文獻(xiàn)：Conway等(1994)及NOS評(píng)分較低文獻(xiàn)：Talbot等(1996)發(fā)現(xiàn)在五種遺傳模型中合并效應(yīng)量無(wú)明顯變化，總體結(jié)果沒(méi)有改變，分析結(jié)果比較穩(wěn)定。

用Egger′s法定量評(píng)估發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示各模型不存在發(fā)表偏倚(P>0.05)，提示本研究結(jié)果可靠。

3 討論

INSR基因位于19p13.2～13.3，包含22個(gè)外顯子。INSR基因外顯子17編碼胰島素受體的β亞基。有學(xué)者指出INSR基因多態(tài)性會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗[28]。INSR基因多態(tài)性導(dǎo)致胰島素受體亞單位合成受阻，使胰島素受體的產(chǎn)生減少或胰島素受體功能的缺陷，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PCOS患者使用胰島素增敏劑后臨床癥狀減輕[29]。胰島素抵抗可能是PCOS的病理生理基礎(chǔ)。因此INSR基因外顯子17多態(tài)性與胰島素抵抗及PCOS存在密切關(guān)系。

學(xué)者們已經(jīng)對(duì)多個(gè)國(guó)家及地區(qū)人群INSR基因多態(tài)性與PCOS的相關(guān)性進(jìn)行研究，但結(jié)果并不一致。本研究結(jié)果顯示共顯性模型、顯性模型、超顯性模型、隱性模型和等位基因模型下， INSR基因外顯子17 His 1058位點(diǎn)rs1799817C→T多態(tài)性均與PCOS易感性無(wú)關(guān)。剔除NOS評(píng)分較低文獻(xiàn)，總體結(jié)果沒(méi)有改變，結(jié)果穩(wěn)定。經(jīng)Egger′s法檢驗(yàn)不存在發(fā)表偏倚，結(jié)果可靠。

由于PCOS遺傳風(fēng)險(xiǎn)差異的存在，在不同國(guó)家、地區(qū)可能有不同表現(xiàn)型，本研究將異質(zhì)性較高的模型進(jìn)行亞組分析。根據(jù)地區(qū)進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)在東亞地區(qū)人群中，顯性模型和等位基因模型下OR值分別為0.40和0.45。說(shuō)明在東亞地區(qū)等位基因C對(duì)PCOS有保護(hù)作用，降低了PCOS的易感性。當(dāng)INSR基因等位基因C到T發(fā)生改變，起保護(hù)作用的等位基因的減少可能是造成PCOS易感性增加的原因。在東亞地區(qū)INSR基因等位基因C/T的改變與PCOS的易感性有關(guān)。本研究在柴義青等[29]研究的基礎(chǔ)上，納入20篇(16篇英文、4篇中文)有關(guān)INSR基因外顯子17 His 1058位點(diǎn)rs1799817C→T多態(tài)性與PCOS相關(guān)性的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)東亞地區(qū)該位點(diǎn)與PCOS發(fā)病的相關(guān)性，基因型CC和等位基因C降低PCOS的易感性。這有助于從遺傳角度研究東亞地區(qū)人群PCOS的病因?qū)W，并且通過(guò)對(duì)東亞地區(qū)人群INSR基因等位基因多態(tài)性的檢測(cè)，為該地區(qū)PCOS患者診斷、治療和預(yù)防提供理論依據(jù)。

本研究也存在一些不足，首先不能排除種族差異、個(gè)體差異、生活習(xí)慣、生活環(huán)境等混雜因素。其次雖然理論上利用PCR-RELP、PCR-SSCP均可獲得任意位點(diǎn)等位基因改變，但仍存在一定的陰性率，部分位點(diǎn)突變可能沒(méi)有檢出。再次本研究中沒(méi)有分析多基因?qū)COS發(fā)病有共同作用及連鎖不平衡(LD)和單體型分析。最后本研究?jī)H從基因角度進(jìn)行分析，沒(méi)有對(duì)基因與環(huán)境的相互作用進(jìn)行研究。這些都在一定程度上影響了研究結(jié)果的可靠性。

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河北省衛(wèi)生計(jì)生委科研基金資助項(xiàng)目(20150939)；華北理工大學(xué)研究生創(chuàng)新項(xiàng)目(2016S36)。

易建平(E-mail: fuyouyuanban@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.47.021

R711.75

B

1002-266X(2016)47-0069-04

2016-02-22)