同時性雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌術(shù)后放療臨床分析

顧科，胡群超，冀勝軍，劉政操，李穎，陳杰，吳錦昌

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院放療科·蘇州市立醫(yī)院東區(qū)放療科，江蘇 蘇州 215001)

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同時性雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌術(shù)后放療臨床分析

顧科，胡群超，冀勝軍，劉政操，李穎，陳杰，吳錦昌

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院放療科·蘇州市立醫(yī)院東區(qū)放療科，江蘇 蘇州 215001)

目的：回顧性分析同時性雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌(synchronous bilateral primary breast cancer，sBPBC)術(shù)后放療的臨床療效及不良反應(yīng)。方法：收集2006年9月至2015年4月在本院進行術(shù)后放療的sBPBC患者14例，回顧性分析其病理臨床特征，觀察5年局部控制率(local control rate，LCR)、5年疾病無進展生存率(progression free survival，PFS)和5年總生存率(overall survival rate，OS)以及放射性皮膚反應(yīng)、放射性肺炎、心臟毒性等不良反應(yīng)。結(jié)果：14例sBPBC首發(fā)癌(第一癌)與次發(fā)癌(第二癌)中Luminal A型及TNBC較少，分子分型一致性較好(Kappa值=0.457)。sBPBC患者確診時均無遠處轉(zhuǎn)移，第一癌中Ⅰ-Ⅱ期6例，占42.86%；第二癌Ⅰ-Ⅱ期10例，占71.43%，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。所有患者均接受了術(shù)后放療，未出現(xiàn)Ⅳ級反應(yīng)，肺部及心臟僅有少量Ⅰ級毒性反應(yīng)。Ⅲ級放射性反應(yīng)僅出現(xiàn)于受照射皮膚，比例不到15%(4/28，14.29%)。雙側(cè)的皮膚、肺急性與晚期放射性反應(yīng)均無明顯差異。不論第一癌發(fā)生在左側(cè)與否、左側(cè)胸壁先照射與否，心臟毒性反應(yīng)無差異，均輕微，無臨床癥狀。共有4例(28.57%)sBPBC患者局部復(fù)發(fā)，5年LCR為81.5%；6例死亡，5年OS為71.4%，5年P(guān)FS為57.1%，中位生存期為95個月。結(jié)論：對于確診的sBPBC患者應(yīng)給予積極的綜合治療，可取得較好的局部控制及生存。sBPBC患者的術(shù)后放療毒副反應(yīng)輕，臨床應(yīng)用安全、有效。今后，對于單側(cè)乳腺癌患者，應(yīng)密切隨訪，以期早期診斷及治療對側(cè)乳腺癌，進一步提高BPBC患者的療效。

乳腺癌；同時性；雙側(cè)；術(shù)后放療；預(yù)后

乳腺是受雌激素影響的對稱性靶器官，單側(cè)乳腺癌的患者有很高的風險出現(xiàn)對側(cè)乳腺癌，雙側(cè)均為原發(fā)性，稱為雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌(bilateral primary breast cancer, BPBC)。BPBC根據(jù)首發(fā)癌(第一癌)與次發(fā)癌(第二癌)發(fā)生的時間間隔分為異時性和同時性。國內(nèi)通常以6個月為界限[1]，間隔超過6個月者為異時性雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌(metachronous BPBC, mBPBC)，間隔在6個月以內(nèi)者為同時性雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌(synchronous BPBC, sBPBC)。乳腺癌的綜合治療方案包括手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療和靶向治療。根據(jù)癌組織雌激素受體、Her-2和Ki-67狀態(tài)，可將乳腺癌分為不同的分子分型：Luminal A 型、Luminal B 型、Her-2過表達型、三陰性(TNBC)和其他特殊類型。有研究[2]認為，sBPBC的腫瘤負荷較大，較單側(cè)乳腺癌及mBPBC有更高的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風險，但由于sBPBC的發(fā)病率較低，尚缺乏該人群中放療對于生存影響的長期隨訪數(shù)據(jù)。本文回顧性分析了本院14例術(shù)后放療后sBPBC患者的臨床特征、療效及早期與晚期放療反應(yīng)，現(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集2006年9月至2015年4月于南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院就治的14例女性sBPBC患者資料，依據(jù)Robbins等[3-4]提出的診斷標準，經(jīng)病理明確診斷為BPBC。兩癌發(fā)生的時間間隔5例為3個月以內(nèi)，9例為3～6個月。第一癌 T1-2N1M0 6例，T3-4N0-1M0[0]8例；第二癌T1-2N1M0 5例，T3-4N0-1M0[0]9例，均行雙側(cè)改良根治術(shù)，術(shù)后行化療及輔助放療，根據(jù)激素受體、Her-2狀態(tài)患者相應(yīng)接受內(nèi)分泌(7例)及靶向藥物治療(9例)。第一癌發(fā)生在左側(cè)乳腺者6例。第一癌發(fā)生年齡43～68歲，中位年齡55歲，Karnofsky評分70分以上。sBPBC患者的臨床特征見表1。

首次發(fā)生的乳癌分子分型中，Luminal A型2例、Luminal B型7例、Her-2過表達型4例、TNBC1例。第二側(cè)發(fā)生的乳癌中，Luminal A型2例、Luminal B型6例、Her-2過表達型5例、TNBC1例。sBPBC患者分子分型一致性檢驗結(jié)果示Kappa值為0.457，見表2。14例sBPBC患者確診時均無遠處轉(zhuǎn)移，第一癌中Ⅰ-Ⅱ期6例，占42.86%，第二癌Ⅰ-Ⅱ期10例，占71.43%，但兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

表1 sBPBC患者的臨床特征(例)

表2 sBPBC患者的分子分型一致性(例)

表3 sBPBC患者的TNM分期比較(例)

1.2 術(shù)后放療方法

患者均行術(shù)后輔助放療。患者取仰臥位，使用乳腺托架，頭轉(zhuǎn)向健側(cè)。對側(cè)上肢外展、上舉置于托架上；受照側(cè)上肢置于體側(cè)，手自然放于腹部，拇指摸臍部。CT模擬定位，掃描范圍：自下頜角掃描至肋膈角下2 cm，充分包及手術(shù)傷疤、中下頸部、全肺及原乳腺皺襞下緣下2 cm以上。CT掃描影像傳至治療計劃系統(tǒng)進行靶區(qū)勾畫及計劃設(shè)計，兩次放療計劃進行疊加評價。采用直線加速器6MV-X線三維適形放療，50 Gy/25 次，共5 周。對于N1患者，均照射患側(cè)胸壁及同側(cè)鎖骨上下區(qū)，T3-4N0患者僅照射患側(cè)胸壁。正常組織限量：(左側(cè)胸壁照射時)心臟Dmean ≤8 Gy、(兩次照射總劑量)脊髓Dmax ≤45 Gy。第二癌術(shù)后照射胸壁時，在體中線相鄰處間隔1 cm，避免兩次照射劑量疊加超量。

1.3 觀察指標及隨訪

參照EROTC-RTOG分級標準觀察放射性急性(放療開始后90 d內(nèi))、晚期(放療開始90 d后)不良反應(yīng)(0-Ⅳ級)：放射性皮膚反應(yīng)、放射性肺炎、心臟毒性的發(fā)生率。觀察5年局部控制率(local control rate，LCR)、5年疾病無進展生存率(progression free survival，PFS)和5年總生存率(overall survival rate，OS)及中位生存時間(MST)。PFS定義為第二癌術(shù)后放療后至首次出現(xiàn)腫瘤進展包括局部復(fù)發(fā)或者遠處轉(zhuǎn)移，以及任何原因死亡的時間。OS為第二癌術(shù)后放療后至任何原因死亡的時間。放療前和放療結(jié)束時給予放射性反應(yīng)觀察，在放療結(jié)束后兩年內(nèi)年每3個月隨訪1次，之后每半年隨訪1次，行胸部CT、心臟超聲檢查評價心肺反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件分析。Kaplan-Meier法計算生存率，log-Rank檢驗差異性，其余數(shù)據(jù)用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 sBPBC患者雙側(cè)急性及晚期放射性反應(yīng)比較

所有患者術(shù)后及放療后均未出現(xiàn)Ⅳ級反應(yīng)，肺部及心臟僅有少量Ⅰ級毒性反應(yīng)。Ⅲ級放射性反應(yīng)僅出現(xiàn)于受照射皮膚，比例不到15%(4/28,14.29%)。雙側(cè)的皮膚、肺急性與晚期放射性反應(yīng)均無明顯差異。不論第一癌發(fā)生在左側(cè)與否、左側(cè)胸壁先照射與否，心臟毒性反應(yīng)無差異，均輕微，無臨床癥狀。sBPBC患者的急性及晚期放射性反應(yīng)比較見表4。

表4 sBPBC患者的急性及晚期放射性反應(yīng)比較(例)

2.2 sBPBC患者的局部控制率及生存情況

14例sBPBC患者中，共有4例(28.57%)局部復(fù)發(fā)，5年LCR為81.5%；6例死亡，5年OS為71.4%，5年P(guān)FS為57.1%，MST為95個月。5年局部控制率及生存曲線見圖1和圖2。

3 討論

隨著乳腺癌診療技術(shù)的發(fā)展，單側(cè)乳腺癌的療效和生存率不斷改善，BPBC的的發(fā)病率也在不斷增加。Donovan[5]研究發(fā)現(xiàn)，單側(cè)乳腺癌患者的對側(cè)乳腺再次發(fā)生癌變的危險性比普通人群高5倍。Pomerantz等[6]指出對側(cè)發(fā)生癌變的機會是普查婦女的2～7倍。BPBC發(fā)生率在國內(nèi)的報道多數(shù)在2.1%以下，最高為4.97%[7]，歐美國家的報道為1.4%～11.8%[8]。

BPBC應(yīng)視為兩個獨立的腫瘤，其病理特征及治療可互不影響，但也有各自一些不同的特點。文獻[9]報道，BPBC的第二癌在臨床分期和腋窩陽性淋巴結(jié)數(shù)方面好于第一癌，與患者在發(fā)生第一癌后警惕性提高及對側(cè)乳腺病灶常常可以早期檢出有關(guān)。本研究結(jié)果與文獻報道相似，sBPBC的第二癌臨床分期好于第一癌，主要表現(xiàn)在Ⅲ期病變明顯減少，腋窩陽性淋巴結(jié)數(shù)量也較發(fā)現(xiàn)第一癌時略少，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.284)，可能與病例數(shù)較少有關(guān)。第二癌與第一癌的分子分型基本類似，Luminal A型及TNBC較少，一致性檢驗結(jié)果示Kappa值為0.457，提示兩者一致性尚可。

sBPBC的治療方案與單側(cè)乳腺癌基本相同，建議采用以手術(shù)為主的綜合治療[10]。對側(cè)乳腺第二癌一經(jīng)確診應(yīng)積極行手術(shù)治療，同時輔助以放化療、內(nèi)分泌治療及靶向治療等，切勿將對側(cè)病變當作轉(zhuǎn)移癌而采取姑息治療或延誤治療。對于sBPBC，其可能為多原發(fā)灶發(fā)病，建議選擇雙側(cè)改良根治術(shù)，而非保乳手術(shù)，以避免病變殘留，尤其是鉬靶檢查發(fā)現(xiàn)乳腺多發(fā)鈣化病變的患者。對第二癌進行化療時，化療方案應(yīng)避免使用治療第一癌時的方案[11]。第二次進行術(shù)后對側(cè)胸壁、鎖骨上下區(qū)放療時，尤其對于兩次放療間隔時間較短的sBPBC，要注意另一側(cè)首次放療野的影響。對第二癌側(cè)進行術(shù)后放療時，放療指證仍然遵循初治病變的規(guī)范，但是在體中線與第一次受照射側(cè)胸壁交界處，給予1 cm左右的間隔，經(jīng)5年以上隨訪，沒有出現(xiàn)不可耐受的皮膚反應(yīng)，且5年局控率(81.5%)滿意。對14例sBPBC患者術(shù)后放療的毒副反應(yīng)觀察結(jié)果顯示，沒有出現(xiàn)嚴重的放射性皮膚、肺及心臟反應(yīng)，患者耐受性良好。目前，關(guān)于BPBC及單側(cè)乳腺癌的預(yù)后差異仍存在爭議。Schwentner等[12]的研究認為，BPBC患者的無復(fù)發(fā)生存率和OS較單側(cè)乳腺癌患者低。Fisher與Verkooijen等[13-14]研究顯示，不論sBPBC與mBPBC相比，還是單乳腺癌與雙側(cè)乳腺癌相比，OS和無病生存率均無明顯區(qū)別。本研究中患者的生存率并沒有因?qū)儆趕BPBC而降低，5年OS達71.4%，5年P(guān)FS為57.1%，與周泓等[15]的報道相似。

綜上所述，對于確診的sBPBC患者應(yīng)給予積極的綜合治療，可取得較好的局部控制及生存。sBPBC患者的術(shù)后放療毒副反應(yīng)輕，臨床應(yīng)用安全、有效。今后，對于單側(cè)乳腺癌患者，應(yīng)密切隨訪，以期早期診斷及早期治療對側(cè)乳腺癌，進一步提高BPBC患者的療效。

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(學(xué)術(shù)編輯：何朗)

Clinical analysis of postoperative radiotherapy for synchronous bilateral primary breast cancer

GU Ke,HU Qun-chao,JI Sheng-jun,LIU Zheng-cao,LI Ying,CHEN Jie,WU Jin-chang

(DepartmentofRadiationOncology,AffiliatedSuzhouHospitalofNanjingMedicalUniversity,EastBranchofSuzhouMunicipalHospital,Suzhou215001,Jiangsu,China)

Objective：To retrospectively analyze the clinical efficacy and adverse reactions of postoperative radiotherapy for synchronous bilateral primary breast cancer (sBPBC).Methods：The data of 14 sBPBC patients were collected treated with postoperative radiotherapy among September 2006 to April 2015 in our hospital.Retrospectively analysis the clinical pathological features,observation the 5 years local control rate (LCR),5 years disease progression free survival (PFS) and the 5 years overall survival rate (OS) and the adverse reactions of irradiation-induced adverse reactions of the skin,lung and heart etc.Results：Among 14 cases of sBPBC,Luminal A and TNBC types less presented and molecular types of the first cancer and the second cancer had good consistency (Kappa=0.457).No distant metastasis was observed in SBPBC patients upon diagnosis.6 and 10 stages Ⅰ-Ⅱ cases presented in the first cancer and the second cancer respectively,accounting for 42.86% and 71.43%.The difference was not statistically significant. All patients received postoperative radiotherapy,with no grade IV reaction and only a few of the lungs and heart toxicities.Grade Ⅲ irradiation-induced reaction appeared only in the irradiated skin,accounting for less than 15% (4/28, 14.29%).There were no significant difference between the acute and late radiation reactions of the bilateral lungs and skin.Regardless of whether the first cancer occurred in the left side and the left side of the chest or not,no difference in cardiac toxicity and clinical symptoms.A total of 4 cases (28.57%) of sBPBC patients presented local recurrence.The 5 years LCR was 81.5%,6 cases died,5 years OS 71.4%,PFS 57.1% and the median survival period was 95 months.Conclusion：The active multimodality treatment should be given for sBPBC patients,and good local control and survival could be achieved.Postoperative radiation of sBPBC patients had minor toxicities of which the clinical application was safe and effective. In the future,the patients with unilateral breast cancer should be followed up closely to gain the early diagnosis and treatment of contralateral breast cancer.It would be possible to further improve the curative effect of BPBC patients.

Breast cancer;Synchronous;Bilateral;Postoperative radiotherapy;Prognosis

10.3969/j.issn.1005-3697.2016.06.013

蘇州市腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心項目(Szzx201506)

2016-06-21

顧科(1972-)，博士，副主任醫(yī)師。E-mail: dr.guke@hotmail.com

胡群超，E-mail: hqc82@163.com

時間：2017-1-3 22∶01

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170103.2201.026.html

1005-3697(2016)06-0828-04

R737.9

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