連接蛋白43在骨關節炎發病機制中的研究進展

陳騫，蔣科，陳路，蔚芃

(川北醫學院附屬醫院骨科，四川 南充 637000)

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連接蛋白43在骨關節炎發病機制中的研究進展

陳騫，蔣科，陳路，蔚芃

(川北醫學院附屬醫院骨科，四川 南充 637000)

骨關節炎(osteoarthritis,OA)是常見的關節疾病，也是導致殘疾的主要原因之一，給患者及家庭帶來巨大的經濟生活負擔。雖然OA的發病機制至今尚未完全明確，但關節軟骨代謝平衡的破壞被認為與骨關節炎的發生息息相關。研究發現連接蛋白43(connexin43)在維持關節軟骨代謝平衡的穩態中發揮著至關重要的作用，它所參與形成的半通道(hemichannels)和縫隙連接(gap junctions)在細胞與細胞外基質，以及細胞之間建立起直接的物質信號交換通道。同時，連接蛋白43的高表達和(或)分布的變化都將影響軟骨細胞結構和功能的完整性。因此，連接蛋白43被認為與骨關節炎的發生有著密切關系。本文就連接蛋白43與骨關節炎發病機制的研究進展做一綜述。

連接蛋白43；縫隙連接；骨關節炎

骨關節炎是臨床常見的關節疾病，也是導致殘疾的主要原因之一，給患者及家庭帶來巨大的經濟生活負擔。然而，至今骨關節炎的發病機制尚未完全明確。在關節軟骨，connexin43(Cx43)是表達最為豐富的連接蛋白，在維持關節軟骨代謝穩態中有著重要作用，被認為與骨關節炎的發生有著密切關系。本文就Cx43在軟骨細胞中的生理功能，以及在骨關節炎(osteoarthritis,OA)發病機制中的研究現狀做一綜述。

1 連接蛋白的作用

1.1 連接蛋白參與形成半通道和縫隙連接

連接蛋白(connexin，Cx)廣泛表達于人體各種組織和器官，不僅在維持人體的正常生理功能中有著重要的作用，也與多種疾病的發生有關[1]。連接蛋白在人類表達21種基因型，在小鼠有20種基因型[2]。Cx具有4個跨膜區域，2個外袢和1個內袢，以及一個氨基端末端和一個羧基末端[1]。連接蛋白的命名是基于其所測得的分子量大小，如：Cx43，其分子量的大小即為43KD。絕大多數細胞都不只表達一種連接蛋白，通常都表達兩種或兩種以上。Cx43是在哺乳動物中發現表達最廣泛的連接蛋白。六個連接蛋白可以聚合成一種六聚體，我們通常稱之為連接體(connexon)，由一種連接蛋白組成的連接體，被稱為同型連接體(homomeric connexon)；兩種或多種連接蛋白可以選擇性的混合形成異型連接體(heteromeric connexon)，位于細胞膜的連接體，稱為半通道(hemichannel)，它們在細胞質與細胞外環境之間建立了一種通訊通道[3-5]。兩個相鄰細胞間可由它們各自貢獻的一個半通道構成一個縫隙連接(gap junction)通道[6]，兩個相同的半通道可以構成一個同型通道，而兩個不同的半通道形成一個異型通道[7]，在某些情況下，小鼠的Cx32具有形成半通道的能力，但不能形成縫隙連接通道[8]?？p隙連接作為一種細胞間的通道，它讓相鄰細胞的細胞質直接連接[9]，允許分子量小于1KD的分子通過[10]。此外半通道也涉及小分子的釋放和交換在細胞與周圍基質之間[11]。大多縫隙連接可以通過幾乎所有的可溶性第二信使、氨基酸、核苷酸、鈣離子、葡萄糖[12]、寡核苷酸(短的siRNA)和10個氨基酸的多肽[13-14]。與縫隙連接相比較，在處于靜息狀態的培養細胞，半通道表現出低的開放率和(或)低的透過性對小分子(如：ATP、NAD+、前列腺素)[15]。這些通道涉及自分泌/旁分泌信號，為ATP、谷氨酸、NAD+和前列腺素的釋放提供了路徑[16]?？p隙連接可以對多種刺激作出迅速的應答。通常半通道都處于關閉狀態，當細胞外鈣離子減少、強烈的膜去極化、機械刺激和代謝抑制時，它們就會開放以作應答[17-18]。此外，連接蛋白可以與細胞內多種類型蛋白質相互作用，包括：連環蛋白和閉合蛋白，還可以激活多種分子路徑。

1.2 連接蛋白參與體內多種生理或病理過程

縫隙連接第一次被描述是在中樞神經系統的電突觸，隨后在更多的組織中被發現?？p隙連接細胞間通訊對正常細胞的功能和組織的生長分化都是必要的[19]。人類所表達的21種連接蛋白，每一種都是第一無二不可替代的[20]。例如，在肝臟它們參與新陳代謝，而在心臟它們管理著電信號。Dbouk等[21-22]研究發現連接蛋白除了參與形成縫隙連接和半通道外，Cx43可能通過與細胞內結構和信號分子相互作用，而影響細胞的功能。這些相互作用主要發生在Cx43位于細胞質中的羧基末端，這部分沒有參與通道的組成。Dang等[22-23]研究發現Cx34的羧基端區域可以抑制細胞增殖，當轉染到HeLa或HEK293細胞[19]，或神經膠質瘤細胞，它可以增加細胞移行。連接蛋白涉及多種細胞的功能，它們的損傷、缺失和改變牽涉到多種疾病的發病機制[19]，例如：Cx32發生變化，可導致一種周圍神經脫髓鞘情況，即伴X染色體遺傳的Charcot-Marie-Tooth綜合征[24]；一半以上的遺傳性聾和皮膚病都有Cx26的改變[24]；在被稱為Pelizaeus-Merzbacher-Like的中樞神經脫髓鞘性疾病，Cx47發生了改變[25]；Cx46和Cx50的改變同時出現在家族性白內障[26]。Cx蛋白水平的變化、裝配狀態和分布的改變是多種與連接蛋白失調相關的疾病的特點。

2 Cx43表達在關節軟骨，并參與形成縫隙連接和半通道

關節軟骨覆蓋在骨的末端使滑膜關節可以進行無痛低摩擦的運動，其細胞外基質(ECM)主要為II型膠原蛋白和蛋白聚糖。軟骨細胞鑲嵌在細胞外基質中，雖然這些細胞占整個關節軟骨的體積不到10%，但是它們是軟骨形成、維持和修復的關鍵因素[27]。與骨及其他連接組織不同，成熟的軟骨沒有血管、淋巴管，且不受神經支配。由于每個軟骨細胞單獨處于軟骨旋渦之中，所以通常認為軟骨中的軟骨細胞之間沒有直接的連接，它們的通訊主要是通過物質在基質中的擴散。早前在原代培養的動物軟骨細胞和位于關節軟骨表層的軟骨細胞都發現Cx43的表達[28]，盡管在培養的人類原代軟骨細胞中已經證實了縫隙連接的存在，且在單層培養和微團培養中形成有功能的縫隙連接通道的報道[29]，然而這些報道都未能解釋像關節軟骨細胞這樣彼此隔離的細胞是如何獨立存在，而不與軟骨中其他表達Cx43的細胞形成物理接觸，從而形成縫隙連接。因此，縫隙連接被假定僅僅存在于群集的軟骨細胞。最近Mayan等[18]研究顯示在人類成熟的關節軟骨所有區域的軟骨細胞都有Cx43的表達，且成熟的軟骨細胞保持形成有功能的電壓依賴型門控縫隙連接同道的能力。在培養的原代軟骨細胞，發現了Cx43和Cx45的表達，但僅僅觀察到Cx45 mRNA低水平的表達，并未有觀察到相應的Cx45蛋白信號。

Mayan等[28]經過進一步的研究發現，位于成熟關節軟骨中彼此遠離的軟骨細胞之間存在物理連接。這些鑲嵌在軟骨基質中的軟骨細胞包含至少2個長的細胞質突起，這些突起沿著基質延伸到達遠處位于不同旋渦中的軟骨細胞，形成直接的物流連接。同時在培養的軟骨細胞中也觀察到細胞質細長的擴張。他們第一次證實了關節軟骨中的軟骨細胞通過細胞網絡進行物理連接并形成縫隙連接通道，除了葡萄糖和必需氨基酸等營養物質和代謝產物， siRNA和miRNA也可以通過軟骨細胞間的縫隙連接發生轉運[30-32]。關節軟骨內的軟骨細胞通過這些縫隙連接彼此相連形成功能偶聯的整體。這些由Cx43參與形成的縫隙連接在維持關節軟骨代謝平衡的穩態中伴有至關重要的角色。

除了在相鄰細胞間形成縫隙連接通道外，Cx43在軟骨細胞內質網膜上聚合成連接體，經過高爾基體，通過與微管蛋白、肌動蛋白微絲相互作用而到達質膜單獨存在，成為半通道[33]。Cx43所參與形成的半通道可因各種理化因素的刺激而發生通透性的改變[34]。此外，Cx43除了建立起相鄰細胞間，以及細胞與細胞基質間的物質交換路徑外，Cx43還可以通過其羧基端與細胞內多種蛋白質和信號復合物相互作用，激活不同的信號通道，調節基因的表達，影響細胞的生存和凋亡[35]。由此，我們有理由相信Cx43以及其形成的半通道和縫隙連接在維持軟骨結構的完整性和正常功能有著不可替代的作用[18]。

3 Cx43與骨關節炎發病機制的相關性

3.1 Cx43高表達在骨關節炎軟骨

骨關節炎(OA)是常見的骨科疾病，是引起疼痛和殘疾最常見的原因之一。以軟骨進行性退變為特點的關節疾病，最終導致關節軟骨結構和功能的喪失。由于早前人們對Cx在關節軟骨中的作用缺乏足夠的認識，而忽略了對其的研究。最近的研究發現骨關節炎患者的軟骨損傷區域，Cx43的表達發生了改變，并且Cx43在中深層非損傷區出現了分布的變化，Cx43主要分布于細胞質而不是在細胞膜上[18]。Cx43在非損傷區域的這種位置分布的改變或許與代償的保護作用有關。即使在骨關節炎的早期，Cx43就已出現了過量表達，尤其是在表層區域及向下延伸至大約1 000 μm的組織。這些改變似乎是發生在轉錄后，而連接蛋白轉錄物水平并沒有受到骨關節炎的影響。在用白介素處理過的滑膜細胞中，轉錄物水平并沒有隨著Cx43蛋白水平的增加而增加[36]。但是在高強度機械應力的刺激下，Cx43在轉錄水平和蛋白水平都出現了高表達[37]。在關節軟骨中深層區域，Cx43發生了位置分布的變化，其主要位于細胞質中并圍繞著細胞核。這種位置分布的變化導致在中深層非損傷區域的軟骨細胞間缺乏由Cx43構成的縫隙連接和半通道。取而代之的可能是由Cx45形成的縫隙連接通道和半通道，在這些區域的細胞膜和細胞質都觀察到了Cx45的存在[18]。但是，同型連接蛋白功能的缺失會產生獨有的病理現象，且不能由其他類型的連接蛋白來完全代償[37]。由此，盡管Cx45在骨關節炎軟骨的非損傷區域替代了Cx43的位置，但是這種替代并不能完全代償Cx43的正常作用。從而表現出骨關節炎軟骨進行性退變這一特性。Cx43的過量表達常常伴隨有細胞間縫隙連接通訊的增加，這種通過縫隙連接通道增加的細胞間通訊被證實與基質金屬蛋白酶(MMP)的分泌相關[38]。在用連接通道抑制劑處理的滑膜細胞，IL-1β誘導的金屬蛋白酶產生顯著減少[38]。我們相信如基質金屬蛋白酶這類分解因子對關節軟骨的破壞依賴Cx43通道的存在。此外，研究發現一些內源性和外源性的siRNA和miRNA能夠直接改變基因的表達，在維持軟骨完整性和內穩態有著重要作用[30]。這類小分子RNA可以通過Cx43參與形成的隙連接通道在細胞間發生直接的轉運。因此，即使一小群細胞或者單個軟骨細胞發生改變，存在功能偶聯的軟骨細胞通過這類小分子RNA的轉運，進而影響一大群細胞甚至整個軟骨的基因表達。從而，導致整個關節軟骨內代謝平衡的改變[28]。除了在軟骨細胞間建立起直接的物質信號通道外，Mayan等[28]研究還發現Cx43和細胞增殖之間有著親密的關系，在骨關節炎軟骨中大量的軟骨細胞增殖和連接蛋白表達，顯著的分解代謝激活和軟骨細胞增生上調同時發現在骨關節炎軟骨損傷的區域[21]。這種現象我們相信與Cx43具有調節細胞周期進程的作用相關，盡管這個能力在不同細胞類型間是有差異的[39]。在軟骨細胞，Cx43能夠調節p21和p27的表達[40]。在正常軟骨，細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p21和p27都有過量的表達，因此正常組織中的軟骨細胞大多處于G0/G1期。在骨關節炎患者軟骨的表層和損傷區域Cx43病態的增加與軟骨細胞發生增殖、失去穩定表型息息相關[18]。因此，Cx43和p21/p27親密的關系或許能幫組我們闡明Cx43在軟骨細胞增生和去分化中的作用。然而，Cx43的羧基端區域可以與不同的細胞周期蛋白相互作用[41]，使得關于Cx43在軟骨細胞增殖、去分化中作用的研究有了更多的困難。對于完全明白Cx43在軟骨細胞中的作用，也還需要更多的研究。Cx43在骨關節炎軟骨損傷區域過度表達，以及在非損傷區Cx43分布的改變，都將影響軟骨細胞結構和功能的完整性[18]。我們確信Cx43分布和表達的變化與骨關節炎的發生發展有著緊密的聯系，Cx43的高表達有助于骨關節炎的發生和(或)發展。

3.2 Cx43在機械應力誘導軟骨代謝平衡改變中伴有重要作用

關節軟骨分解合成代謝平衡的破壞是骨關節炎發生的重要原因，多種發病因素和病生過程都參與到了疾病的自然進程之中。在這些引起骨關節炎發生的潛在機制中，機械應力扮演著重要角色，關節內力學環境的改變被認為是導致OA發生的重要誘發因素。過度的機械負荷可破壞軟骨分解合成代謝平衡，通過誘導基質金屬蛋白酶(MMP)的產生引起細胞外基質的退變，導致骨關節炎的發生。實驗發現MMPs這類分解因子對關節軟骨的破壞依賴Cx43通道的存在[42]。作為細胞力學敏感器的Cx43，響應機械負荷的刺激而發生變化。在骨細胞機械應力通過磷酸化整合素α5β1，激活Cx43半通道使其開放，如PGE2等物質通過Cx43半通道釋放到細胞外[35]。Zhang等[37]通過研究發現當高強度的機械應力作用于軟骨細胞，PGE2通過被激活的Cx43半通道，從細胞內釋放到細胞外基質。在軟骨中發揮分解代謝作用的PGE2是由軟骨細胞合成的最主要的前列環素類，高表達于OA軟骨，其通過作用其位于細胞膜上的4個受體(EP1、EP2、EP3、EP4)，激活不同信號路徑，在OA的發展中發揮不同的作用[43]。Wang等[43]研究發現高強度的剪切應力作用于軟骨細胞誘導炎性因子和金屬蛋白酶的產生，是通過PGE2依賴的方式來完成的，其團隊還通過實驗發現在軟骨細胞，高強度的剪切應力誘導IL-1β的產生有賴于PGE2介導的EP2和EP3信號通路的激活。此外，高強度的機械負荷也誘導ATP的產生，并通過開放的Cx43半通道釋放。ATP是一種不穩定的高能化合物，是生物體內最直接的能量來源。大多數細胞在生理或病理情況都可以釋放ATP到細胞外空間。在關節軟骨，低水平的細胞外ATP參與力學信號的傳導。高水平的細胞外ATP常導致病理性的鈣晶體形成，例如：焦磷酸鈣和堿性磷酸鈣晶體沉積在軟骨，導致軟骨的損傷。細胞外的ATP也可以誘導像前列腺素這樣的分解代謝介質產生[44]，此外，基質中的ATP還能夠激活與疼痛有關的受體引起疼痛[45]。除能激活半通道的開放，高強度的機械應力也能誘導Cx43的高表達，Gupta等[46]在滑膜成纖維細胞中發現Cx43表達的增加導致MMP1、MMP13、ADAMTS4、ADAMTS5等基因的表達也出現增加，增加了細胞培養液中膠原酶的分泌。盡管在撤去應力刺激后半通道隨即關閉，然而對Cx43表達的誘導仍可以持續一段時間[37]。撤去應力后這種持續的誘導作用目前并不清楚。Cx43參與形成的半通道是PGE2、ATP等物質釋放到細胞基質外的重要途徑，在機械應力誘導骨關節炎發生和進展中Cx43發揮著至關重要的作用。

3.3 Cx43與炎性因子的高表達息息相關

盡管骨關節炎曾一度被定義為非炎癥性關節疾病，但隨著上世紀90年代分子生物學的發展，人們對骨關節炎的致病機制有了更深刻的認識，一些促炎性因子(PICs)和炎性介質如PGE2、IL-1β等不僅被發現于高表達于骨關節炎軟骨及關節炎中，也發現這些物質可以誘導軟骨細胞產生基質金屬蛋白酶(MMPs)，一個“炎癥”理論因此被提出[43]。炎性因子在骨關節炎的發生及發展中的作用也日益得到重視。這些促炎性細胞因子可通過誘導MMPs的產生，而破壞軟骨的正常結構。研究發現機械應力誘導MMPs的產生依賴于炎性因子的作用，如通過誘導IL1-β的產生，進而激活MMP-1、MMP-19、MMP-13的合成分泌而在關節軟骨中發揮其分解作用[38]。促炎性細胞因子和抗炎性細胞因子平衡的破壞被認為是導致骨關節炎早期發生的主要原因[43]。因為炎性因子在OA軟骨及關節液中的高表達，非甾體抗炎藥(NSAIDs)常被用于骨關節炎的早期治療中，如塞來昔布、羅非考昔和伐地考昔，這些藥物通過抑制COX-2的活性，而減少促炎性細胞因子的產生，而達到抗炎止痛的作用。然而NSAIDs并不能有效的阻止骨關節炎的進展，最近兩款COX-2抑制劑羅非考昔、伐地考昔由于其心血管副作用均被要求撤出美國市場?？紤]到骨關節炎發病人群的年齡趨勢，而老年人又是心血管疾病的高發人群，因此尋求一種更安全可靠的治療策略被日益需要[47]。研究發現Cx43與炎癥狀態的形成有著緊密的關系[48]，在神經系統，沉默Cx43的表達顯著下調了炎癥反應[49-50]。Tsuchida等[51]研究發現在干擾Cx43表達的成纖維滑膜細胞，脂多糖誘導的IL-1β、IL-6、TNF-α等炎性細胞因子明顯減少，此外，在類風濕關節炎大鼠模型，沉默Cx43蛋白的表達明顯減少了炎性因子的表達，踝關節的破壞也得到顯著的改善[51]。Cx43與炎性細胞因子以及基質金屬蛋白酶的緊密關系，使得Cx43在骨關節炎的發病機制中發揮著重要作用，或許其可能成為骨關節炎治療的潛在目標[46]。當然，這還需要更多更深入的對Cx43在軟骨生理和病理學中作用的研究。

4 展望

關節軟骨的健康對人類運動和生活質量的保障至關重要，Cx43在維持軟骨正常功能和代謝平衡中發揮著重要作用。Cx43表達以及分布的變化常常與軟骨細胞結構和功能的完整性息息相關，與骨關節炎的發生及發展有著緊密關系。相信通過對Cx43在關節軟骨中潛在作用的深入研究，不僅對了解骨關節炎的發病機制著重要意義，對骨關節炎的治療找到更有效可行的策略也有著重要的價值。

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(學術編輯：何江濤)

Research progression of connexin43 in the pathogenesis of osteoarthritis

CHEN Qian,JIANG Ke,CHEN Lu,WEI Peng

(DepartmentofOrthopaedics，AffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege，Nanchong637000,Sichuan,China)

Osteoarthritis (OA) is the most common of all arthropathies and a leading cause of disability with a large socioeconomic cost.However, the etiology and pathogenesis of OA is still not completely clear.Connexin43(Cx43)plays a crucial role in cell-cell communication and maintaining the balance of metabolism homeostasis in articular cartilage.Connexin43 formation gap junctions and hemichannels in articular cartilage that established between adjacent cells as well as chondrocytes and extracellular matrix direct material exchange channel.The overexpression and/or loss of localization of these proteins would affect the structural and functional integrity of chondrocytes and has a close relationship with the occurrence of osteoarthritis.In this paper we review the studies revealing the correlation between connexin43 and osteoarthritis.

Connexin43;Gap junction;Osteoarthritis

10.3969/j.issn.1005-3697.2016.06.006

四川省教育廳項目(16ZB0229)

2016-01-18

陳騫(1988-)，男，碩士研究生。E-mail：chenqian.198a@163.com

蔚芃，E-mail：weipeng789@vip.163.com

時間：2017-1-3 22∶01

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170103.2201.012.html

1005-3697(2016)06-0799-06

R684.3

A