屠呦呦獲獎的啟示:探索中藥治病規(guī)律并研發(fā)高效藥物

趙丹吉林大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，吉林長春　130021

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屠呦呦獲獎的啟示:探索中藥治病規(guī)律并研發(fā)高效藥物

趙丹
吉林大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，吉林長春130021

[摘要]屠呦呦獲諾貝爾獎激發(fā)了人們對中藥現(xiàn)代化的熱情。文中論述了青蒿素的性質(zhì)及古人對青蒿治瘧記載的矛盾性；復(fù)方中藥材在水煎提取過程中發(fā)生了復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)；人體內(nèi)部的微生物環(huán)境及生化反應(yīng)促進(jìn)或增強中藥成分的療效；太空育種、遺傳工程也能增加藥用植物有效成分。不斷探索中藥治病規(guī)律并研

發(fā)高效藥物，是中藥現(xiàn)代化的精髓。

[關(guān)鍵詞]屠呦呦獲獎；中藥現(xiàn)代化；療效增強；機理

中國科學(xué)家屠呦呦2015年10月榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。屠呦呦的貢獻(xiàn)是上世紀(jì)七、八十年代創(chuàng)制新型抗瘧藥——青蒿素（分子式為C15H22O5，分子量282）和雙氫青蒿素（分子式為C15H24O5，分子量284），挽救了無數(shù)被瘧疾折磨的病患。

2015年12月，在瑞典卡羅林斯卡學(xué)院(Karolinska Institute)，屠呦呦發(fā)表了題為“青蒿素——中醫(yī)藥給世界的一份禮物”的演講。她表示，文獻(xiàn)的啟示、用乙醚提取是發(fā)現(xiàn)青蒿素的關(guān)鍵。青蒿素膠囊解決了片劑的崩解度問題，及時證實了青蒿素的抗瘧療效。通過光譜、質(zhì)譜及旋光等測定分析，確定了青蒿素的分子式、分子量；X光衍射確定了結(jié)構(gòu)，青蒿素是含有過氧基的新型倍半萜內(nèi)酯。經(jīng)硼氫化鈉還原反應(yīng)，發(fā)明了雙氫青蒿素，該藥臨床藥效比青蒿素高10倍。真正做到“高效、速效、低毒”。

針對屠呦呦獲獎的研究成果青蒿素及衍生物，有人認(rèn)為這是中藥現(xiàn)代化的成功典范，有人認(rèn)為這是中藥的西藥化，爭議很大，正如同人們對屠呦呦獲諾貝爾獎本身爭議就很大一樣。青蒿素的特殊性質(zhì)導(dǎo)致古文獻(xiàn)對青蒿治瘧的記載就很矛盾。

1　從青蒿素的性質(zhì)看古人對青蒿治瘧記載的矛盾性

青蒿素名稱的曲折變化，就頗耐人尋味。本來具有治療瘧疾功效的，是從黃花蒿中提取的物質(zhì)，應(yīng)該稱為黃花蒿素或黃蒿素。在植物學(xué)分類上，黃花蒿與青蒿同屬。后來為了表明其與中藥的關(guān)系，將這種具有治瘧功效的物質(zhì)，改名為青蒿素，再后來干脆在藥典里把黃花蒿改名為青蒿，并定為青蒿的正品。

人們的研究表明，青蒿素的一個重要性質(zhì)就是：一旦加熱到60℃，青蒿素（即黃花蒿素）的結(jié)構(gòu)就被破壞，失去了活性，就不能殺滅瘧原蟲。青蒿素幾乎不溶于水，易溶于乙酸乙酯，可溶于乙醇、乙醚。乙醚沸點34.6℃，屠呦呦用乙醚提取，就不會破壞青蒿素結(jié)構(gòu)，屠呦呦的成功從此奠定。

屠呦呦在獲獎感言中說，正是葛洪的記載，“給了我靈感和啟發(fā)，使我聯(lián)想到提取過程可能需要避免高溫，由此改用低沸點溶劑的提取方法，并最終突破了科研瓶頸。”東晉葛洪的《肘后備急方》有“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”治療瘧疾的記載。

現(xiàn)實中很多人（也包括古人）大都分辨不出青蒿和黃花蒿的區(qū)別，如果古人使用的是黃花蒿，在制藥過程中不自覺地帶入霉菌、酵母菌、醋酸菌等微生物時，就有可能把藥用植物中的碳水化合物分解成葡萄糖，進(jìn)而發(fā)酵產(chǎn)生乙醇，乙醇再反應(yīng)生成乙酸，乙醇和乙酸有可能生成乙酸乙酯。自然界中這一過程發(fā)生的幾率盡管很小，但并不是沒有可能的。因為我國瘧疾流行的地區(qū)，又是氣候溫暖濕潤的地區(qū)，植物藥材發(fā)生霉變的現(xiàn)象很普遍，隨后的一系列生化反應(yīng)都有可能發(fā)生。如此，原本不溶于水的黃花蒿素因為易用于乙酸乙酯、可溶于乙醇，使得由黃花蒿絞取的汁液中含有治療瘧疾的黃花蒿素。病人服用這樣的黃花蒿汁水就能夠達(dá)到治療瘧疾的目的。很可能，這就從機理上解釋了我國古代大部分文獻(xiàn)、大部分時間記載青蒿（黃花蒿）對治療瘧疾沒有效果，而個別文獻(xiàn)、個別時間記載是有效果的深層次原因。

中藥材的治病機理，非常值得探討和探索。下面就分別從水煎中藥過程中發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)、人體內(nèi)環(huán)境的特殊條件促使中藥成分療效增強等方面進(jìn)行探討。然后再看看基因工程、太空育種對藥材有效成分的影響。

2　復(fù)方中藥材在水煎提取過程中發(fā)生了復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)

對于中國傳統(tǒng)中藥，人們習(xí)慣于將多種藥材放在一起加水煎煮，使其有效成分溶于水中。幾十年來的研究觀察發(fā)現(xiàn)，在此過程中有新物質(zhì)產(chǎn)生，例如天麻鉤藤飲水煎劑中牛膝的皂苷與桑寄生中的酚性物質(zhì)之間有明顯的化學(xué)變化。麻黃湯中苯甲醛和桂皮醛與麻黃堿發(fā)生反應(yīng)生成兩種很易分解的新物質(zhì)。

比較確切的反應(yīng)主要有沉淀反應(yīng)、水解反應(yīng)、脫水反應(yīng)等三類。

在這里以沉淀反應(yīng)為例重點說明。沉淀反應(yīng)是中藥復(fù)方配伍共煎時最常見的化學(xué)反應(yīng)。左金丸中黃連配伍吳茱萸，黃連阿膠湯中黃連配伍阿膠均因沉淀而使小檗堿含量降低。甘草與附子、馬錢子配伍由于沉淀反應(yīng)降低了有毒生物堿的溶出量而起到減毒、緩和藥性的作用[1]。

此外，中藥的烘焙、高溫干制、以及丹藥煉制的過程中，都發(fā)生了化學(xué)反應(yīng)，包括有機化學(xué)反應(yīng)、無機化學(xué)反應(yīng)。

3　人體內(nèi)部的微生物環(huán)境、生化反應(yīng)對促進(jìn)中藥成分轉(zhuǎn)化并增強療效的作用

口服中藥在生物體內(nèi)與腸道菌群接觸，腸道菌群對中藥有效成分的代謝途徑有多種，其中以水解反應(yīng)為主。許多中藥成分都是借助腸道細(xì)菌的作用轉(zhuǎn)化為有效成分而發(fā)揮療效。中藥材當(dāng)中含有的黃酮類、皂苷類、蒽醌類等成分，在人體內(nèi)因微生物、酶類的生化作用而導(dǎo)致藥效增強，是國內(nèi)外研究得比較深入的三大類化合物。

原本難以被腸道直接吸收的甘草酸在腸道菌群作用下最終變成甘草次酸被機體吸收產(chǎn)生藥理活性（抗肝毒活性）[2]。大黃和番瀉中的番瀉苷，本身無瀉下作用，經(jīng)大腸菌群作用后生成的番瀉苷元有瀉下作用。

對藥用植物中黃酮類化合物的研究，是多年來業(yè)界人士的熱門選題。這里就以黃芩中的黃酮類化合物為論述重點。黃芩中的黃酮類成分，如黃芩苷、漢黃芩苷、野黃芩苷、千層紙素苷等，經(jīng)過腸道菌群作用分別生成黃芩素、漢黃芩素、野黃芩素等苷元[3]。Trinh等進(jìn)行體外腸菌實驗，發(fā)現(xiàn)口服黃芩苷可由腸道菌群代謝為黃芩素，木蝴蝶素A(又名千層紙素A)，漢黃芩苷代謝為漢黃芩素，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其代謝產(chǎn)物的抗瘙癢作用均強于黃芩苷、漢黃芩苷。其苷元是通過抗組胺作用改善瘙癢反應(yīng)[4-6]。

不僅是黃酮類、皂苷類、蒽醌類化合物，還有其他很多種類化合物，存在于藥材當(dāng)中，在人體內(nèi)代謝過程中，其藥性、也包括毒性，都發(fā)生了變化，但人們至今也沒有完全研究清楚。

4　太空育種、遺傳工程對增加藥用植物有效成分的作用

劉卉[7]文章記載，太空丹參繁育進(jìn)入到第二代，有的單株重量達(dá)到1 000 g以上，為普通丹參的3倍。觀察證明有大量遺傳變異出現(xiàn)，有的植株丹參素含量最高達(dá)到2.48%。

丁喜峰等[8]的研究顯示，黃芩的太空組中各主要吸收峰強度比地面組明顯增強，尤其在3391，1655，1614，1450，1248，1069 cm-1(黃酮類)處吸收峰強度和峰形面積比地面組明顯增強增大，表明這些成分尤其是黃酮類化合物的含量比地面組明顯增多，太空黃芩的非晶態(tài)活性成分明顯優(yōu)化。

可見，太空育種、遺傳工程，有可能極大幅度提高藥材當(dāng)中的有效成分,從而影響藥材的后續(xù)粗加工和深加工的方法和工藝的選擇。太空育種、遺傳工程，雖然本身不是中藥現(xiàn)代化的核心內(nèi)容，但如果這方面取得突破性進(jìn)展，就會影響中藥現(xiàn)代化的進(jìn)程、影響中藥現(xiàn)代化的路徑選擇。

5　屠呦呦獲獎揭示了中藥現(xiàn)代化是傳統(tǒng)中藥在新時代謀求繼續(xù)發(fā)展的內(nèi)在要求

青蒿素的發(fā)明過程與1820年誕生的老牌抗瘧疾藥物奎寧、以及阿司匹林等藥物何其相似。都是在古人經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)某些植物具有特定治療效果這一認(rèn)識的基礎(chǔ)上，通過利用近代、現(xiàn)代科技方法提取某些有效成分，如同金雞納樹中提取奎寧、柳樹皮中提取阿司匹林一樣，把青蒿素從青蒿這種植物中分離出來，成為療效和不良反應(yīng)都十分明確的藥物，或在此基礎(chǔ)上制備新藥物。

通過前面的論述，這些論述，涉及到了傳統(tǒng)中藥的制備過程，水煎中藥提取有效成分，口服中藥進(jìn)入人體消化道，在胃酸、腸道微生物、體內(nèi)代謝酶等的作用下，藥物組分參與了復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)或生化反應(yīng)，療效得到發(fā)揮。我們的古人，雖然不了解這些機理或規(guī)律，但他們在無意識當(dāng)中利用了這些規(guī)律，于是便造就了中國博大精深的傳統(tǒng)中醫(yī)藥文化或文明成果。

經(jīng)過數(shù)千年的積累、尤其近百年的發(fā)展，我們現(xiàn)代人已經(jīng)相當(dāng)程度上掌握了這些規(guī)律。既然如此，我們就應(yīng)該主動地、有意識地利用這些規(guī)律，不斷地探索，研究出療效更加強大、更加確切的藥物，更好地開發(fā)利用中藥寶藏。我們現(xiàn)代人不應(yīng)該固守、停滯在古人對中藥的認(rèn)識水平上，而應(yīng)該主動利用現(xiàn)代科技手段和一切文明成果，將古代醫(yī)學(xué)家、藥學(xué)家對中醫(yī)藥的認(rèn)識和實踐，不斷向前推進(jìn)。從而更加高效、更加精準(zhǔn)、更加持久地增進(jìn)人類健康福祉。

6　結(jié)論

屠呦呦發(fā)明的青蒿素獲諾貝爾獎帶給人們的啟示：中藥現(xiàn)代化的過程就是人們對中藥治療疾病規(guī)律的認(rèn)識不斷深化、并在此基礎(chǔ)上研發(fā)、生產(chǎn)出新的、療效更加強大的藥物的過程。中藥現(xiàn)代化不一定有固定模式，但追求療效增強則是中藥現(xiàn)代化的永恒主題。

[參考文獻(xiàn)]

[1]劉竹蘭，劉建利.中藥復(fù)方配伍過程中發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)[C]// 2007年中華中醫(yī)藥學(xué)會中成藥學(xué)術(shù)研討會.2007年中華中醫(yī)藥學(xué)會中成藥學(xué)術(shù)研討會論文集.北京，2007:47-48.

[2]Nose M，Ito M，Kamimura K，et al.A Comparison of antihepatotoxic activity between glycyrrhizin and glycyeehinic acid[J]. Planta Med，1994，60(2):136.

[3]Zuo F，Zhou Zh M，Yan M Zh，et al.Metabolism of constituents in Huangqin-Tang，a prescription in traditional Chinese medicine，by human intestinal flora[J].Biol Pharm Bull，2002，25(5):558.

[4]Trinh H T，Joh E H，Kwak H Y，et al.Anti-pruritic effect of baicalin and its metabolites，baicalein and oroxylin A，in mice[J].ActaPharmacol Sin，2010，31(6):718.

[5]Trinh H T，Jang S Y，Han M J，et al.Metabolism of wogonoside by human fecal microflora and its antipruritic effect[J]. Biomol Ther，2009，17(2):211.

[6]肖娟，王瑩，等.中藥化學(xué)成分腸道菌群代謝的研究進(jìn)展[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2012，18（5）：247-249.

[7]劉卉.太空育種：創(chuàng)造中藥材種植神話[N].中國中醫(yī)藥報，2012-08-31(7).

[8]丁喜峰，高華娜，郭西華，等.FTIR用于第4代太空誘變育種黃芩的分析[J].光譜學(xué)與光譜分析雜志，2009，29（5）：1286-1288.

[中圖分類號]R273

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1672-5654（2016）03（c）-0181-03

DOI：10.16659/j.cnki.1672-5654.2016.09.181

收稿日期：（2016-01-12）

[作者簡介]趙丹（1994.12-），女，內(nèi)蒙古呼倫貝爾人，本科，研究方向：醫(yī)學(xué)-公共衛(wèi)生學(xué)。

The Enlightenment of Tu Youyou's Winning：To Explore the Rule of Traditional Chinese Medicine Treatment and Develop Efficient Drugs

ZHAO Dan
School of Public Health,Jilin University,Changchun,Jilin Province,130021 China

[Abstract]Tu Youyou's winning the Nobel prize inspires the passion of people to modernization of traditional Chinese medicine.This paper explains the properties of artemisinin and the contradictions about Artemisia treatment against malaria in ancient documents;Complex chemical reactions occurred during the extraction of compound Chinese medicinal herbs in hot water;The efficacy of traditional Chinese medicine ingredient is promoted or enhanced for microbiological environment in human internal body and biochemical reaction;Space breeding and genetic engineering can also increase the effective ingredient of pharmaceutical plant.It is the essence of modernization of traditional Chinese medicine to explore the rule of traditional Chinese medicine treatment and develop efficient drugs constantly as a conclusion.

[Key words]Tu Youyou's Winning;Modernization of traditional Chinese medicines;Curative effect enhancement;Mechanism