白介素—2聯(lián)合FOLFOX6方案治療晚期大腸癌的療效分析及對VEGF的影響

曾進龍　王志超　張海良

[摘要]目的進一步研究白介素一2聯(lián)合FOLFOX6方案治療晚期大腸癌的療效分析以及對VEGF（血管內皮細胞生長因子）的影響。方法擇取2014年2月～2015年2月在我院接受治療的50例大腸癌患者進行回顧探討，依據(jù)對每位大腸癌患者所采用治療手段的不同將其均分為觀察、對照兩組。對照組大腸癌患者僅給予白介素一2進行治療，而觀察組患者則采用白介素聯(lián)合FOLFOX6進行治療，收集兩組患者化療前后的血清標本，并采用酶聯(lián)免疫吸附實驗檢測患者的VEGF水平。結果化療后的患者血管內皮細胞生長因子水平均低于化療前（P<0.05），并且化療8周期時血管內皮因子水平均顯著低于化療4周時的水平（P<0.05）；而同時觀察組患者化療4周和8周時的血管內皮細胞生長因子的水平要低于同周期的對照組患者，組間對比差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論白介素-2聯(lián)合FOLFOX6方案治療晚期大腸癌可降低大腸癌患者的血管內皮細胞生長因子的水平，而血管內皮細胞生長因子的降低可能是大腸癌病情得到緩解的一個指標，具有一定的臨床治療價值。

[關鍵詞]白介素2；晚期大腸癌；FOLFOX6；VEGF；WHO治療標準；聯(lián)合治療

血管內皮細胞生長因子屬于至今為止已發(fā)現(xiàn)的最強的縮血管的血管活性因子之一。目前臨床研究發(fā)現(xiàn)很多的腫瘤細胞可以不同程度的分泌血管內皮細胞生長因子，誘導異常血管的形成，以滿足腫瘤快速生長所需的血流供應，并且還起到協(xié)同腫瘤細胞進入脈管系統(tǒng)，同時還可促使腫瘤細胞的直接蔓延以及遠處轉移。目前很多相關的研究結果發(fā)現(xiàn)白介素-2聯(lián)合FOLFOx6方案治療晚期大腸癌可降低大腸癌患者的血管內皮細胞生長因子的水平，提高其治療的效果。

1.資料與方法

1.1一般資料

50例患者晚期大腸癌對象均為2014年2月～2015年2月在我院接受治療的患者。其男女各有35例、15例，直腸癌有10例，結腸癌有40例。其中，對照組患者男18例、女7例，年齡27—78歲，平均（56.0±4.4）歲；觀察組患者男20例、女5例，年齡25～75歲，平均（54±7.4）歲。兩組患者經(jīng)檢查均發(fā)現(xiàn)存在遠處轉移或者治療后癌癥復發(fā)，其中遠處轉移的部位主要有肝和肺部分別有25例和10例，轉移到其他部位的有8例，手術后復發(fā)的有7例。兩組患者根據(jù)治療方案的不同進行分組并且兩組患者的性別、年齡、臨床癥狀及病情程度等情況差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2納入標準

首選所有的患者都是自愿的，患者及其家屬均了解這個研究的經(jīng)過并且有可能出現(xiàn)的情況，并簽署知情同意書；其次，選取的患者必須經(jīng)過病理活檢確診為大腸癌并且發(fā)現(xiàn)已經(jīng)出現(xiàn)轉移現(xiàn)象的晚期大腸癌；患者不存在嚴重的心肺疾病以及神經(jīng)系統(tǒng)的疾病；肝腎功能以及血常規(guī)檢查顯示正常；根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)以及輔助檢查預測患者的生存時間超過3個月；此外患者的Karnofsky評分要≥70分。

1.3治療方法

對照組大腸癌晚期患者僅采用白細胞介素-2（北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司，S19991008）進行治療，其具體的治療方法如下：白細胞介素一2由于具有廣泛的生理效應，除了調節(jié)免疫之外，還會影響神經(jīng)、內分泌以及循環(huán)系統(tǒng)等各大系統(tǒng)的生理功能，因此大劑量使用白細胞介素2時，療效明顯的同時引起的并發(fā)癥也較多并且較重，因此，目前白細胞介素-2的治療用量提倡小劑量為主，晚期大腸癌患者治療則選用100～600萬IU/（m2）腹腔內輸注。而觀察組患者則選取白介素一2聯(lián)合FOLFOX6方案進行治療，其具體的治療方法如下：FOLFOX6方案：第1天奧沙利鉑（齊魯制藥，H20093168）、亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，H20000418）用量分別以100mg/m2以及400mg為宜；第1天用完亞葉酸鈣之后給予5-氟尿嘧啶400mg/m2，靜脈注射10min，然后再將5-氟尿嘧啶用便攜式的微量輸液泵以2500mg/m2的速度持續(xù)靜脈推注46h，并且在化療前口服胃復安等止吐藥進行止吐。兩周為一個周期，連續(xù)使用8個周期。

1.4療效評定的標準

根據(jù)大腸癌的WHO治療效果標準，通過對比治療前以及治療兩個周期過患者的CT表現(xiàn)進行治療效果的判斷。經(jīng)治療后大腸癌患者臨床癥狀及癌癥體征完全消失則為完全緩解；而患者腫瘤面積顯著減少（減少≥50%），且患者未出現(xiàn)心病病變則為部分緩解：穩(wěn)定指大腸癌患者經(jīng)治療后期腫瘤面積較少不到50%，各臨床癥狀及體征僅輕度改善；進展：腫瘤面積不僅沒有變小反而增大25%以上或者出現(xiàn)新的病變。

1.5統(tǒng)計學方法

對50例晚期大腸癌患者研究過程中的各個數(shù)據(jù)采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件進行處理分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分比表示，采用x2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2.結果

2.1兩組晚期大腸癌患者治療前后的血管內皮細胞生長因子的水平比較

正常人血清血管內皮細胞生長因子的平均水平為129.2pg/mL，顯著低于大腸癌患者的血管內皮細胞生長因子的水平。化療后兩組晚期大腸癌患者的血管內皮細胞生長因子的水平均明顯降低，其中對照組患者治療8周期后的血管內皮細胞生長因子的水平顯著低于化療前以及化療4周期后的水平；而觀察組患者經(jīng)過4個周期時間的化療后血管內皮細胞生長因子的水平顯著低于化療前的水平，而化療8周期后的水平又明顯低于化療后的4周期的血管內皮細胞生長因子的水平；化療8周的觀察組的血管內皮細胞生長因子水平顯著低于對照組的水平。見表1。

2.2療效比較

經(jīng)治療對照、觀察兩組大腸癌患者的臨床有效率分別為64%和68%，二者臨床差異較小，差異無統(tǒng)計學意義（x2=0.152，P>0.05）。見表2。

3.討論

近幾年來的相關研究發(fā)現(xiàn)，新生的異常血管是腫瘤生長以及轉移的基礎，而血管內皮細胞生長因子則被認為是目前活性最強的特異性因子之一；血管內皮細胞生長因子是含有特征性8個半胱氨酸殘基的二聚體糖蛋白，屬于一種高度特異性的血管內皮細胞有絲分裂因子，主要的功能有如下幾個：首先可以促進血管內皮細胞的增殖以及促進腫瘤組織周圍形成新生的血管。目前已有相關研究發(fā)現(xiàn)，血管內皮細胞生長因子在大腸癌的發(fā)生和發(fā)展中扮演中重要的角色，可作為預后不良的一個指標。所以，抑制損壞腫瘤周圍新生的血管，阻斷腫瘤豐富的血流供應，使腫瘤細胞失去賴以生存的血流供應時導致腫瘤細胞壞死并且轉移終止，這已經(jīng)成為目前治療腫瘤的一個新的策略。

白細胞介素-2可單獨應用于已經(jīng)出現(xiàn)遠處轉移的晚期大腸癌患者，給藥途徑不管是采用間歇性靜脈大劑量注入還是持續(xù)性小劑量靜脈注入或者進行皮下注射，都沒有發(fā)現(xiàn)患者會出現(xiàn)明顯的反應，因此可以證明白細胞介素-2對晚期大腸癌患者的治療效果不明顯。但是近期的動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，對大腸癌的鼠類進行局部注射白介素-2可導致大量的癌細胞壞死，并且還可以見到白細胞介素-2趨化而侵潤癌腫的巨噬細胞。而FOLFOX6方案是目前作為治療晚期大腸癌的一線方案，其治療效果確切可靠。本次研究結果發(fā)現(xiàn)化療后的患者血管內皮細胞生長因子水平均低于化療前，并且化療8周期時血管內皮因子水平均顯著低于化療4周時的水平；而同時觀察組患者化療4周和8周時的血管內皮細胞生長因子的水平要低于同周期的對照組患者的，兩組對比之下存在顯著的差異。此外本次研究的治療結果發(fā)現(xiàn)，觀察組和對照組治療的有效率分別為68.0%和64.0%，相比之下不存在顯著的差異，這與以往相關的研究結果顯示是一致的。本次研究結果證明白細胞介素一2和FOLFOX6聯(lián)合應用可顯著降低晚期大腸癌患者的血管內皮細胞生長因子，其兩個化療藥去可起到抵抗腫瘤細胞轉移的功能，這可能和抑制患者的血管內因子的分泌有密切的關系，進而減少腫瘤血管的形成；化療可以引起大量癌細胞的死亡，減少腫瘤的負荷，從而使血管內皮細胞生長因子的水平降低，因此血管內皮生長因子水平下降可作為控制疾病的一個可靠指標。

綜上所述，采用白細胞介素-2聯(lián)合FPLFPX6方案可降低大腸癌患者的血管內皮生長因子的水平，對晚期大腸癌的治療有一定的臨床效果。