病理高危因素對I期直腸癌患者預后的影響

陳慶民呂曉紅李智剛王喜王錫山張恒春范東

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病理高危因素對I期直腸癌患者預后的影響

陳慶民1呂曉紅1李智剛1王喜1王錫山2張恒春1范東1

目的探討病理高危因素與I期直腸癌預后的關系，從而為臨床提供有益的指導。方法回顧性分析2011年1月至2013年1月期間在哈爾濱醫科大學附屬第二醫院結直腸腫瘤外科接受根治性手術治療且術后病理回報為I期的直腸癌患者178例，分為有高危因素組和無高危因素組，有高危因素的患者119例，男性60例，女性59例；無高危因素的患者59例，男性33例，女性26例。中位隨訪時間為33個月，并詳細記錄患者的無病生存期。結果2組患者在性別、年齡、大體類型、分化類型、淋巴結檢出數目、浸潤深度、腫瘤部位等方面比較差異無統計學意義（χ2=0.480，t=2.023，χ2=2.244，χ2=5.614，t=2.387，χ2=1.590，χ2=3.099，P均＞0.05），2組術后隨訪時間相同，無高危因素組患者預后良好無復發及遠處轉移，而有高危因素組中出現了局部復發和遠處轉移的病例。有和無高危因素的I期直腸癌患者的無病生存期差異存在統計學意義（HR=0.86，95%CI 0.56～0.97）。淋巴管浸潤、脈管瘤栓、神經侵犯及低分化是影響患者無病生存期的主要因素。結論對于含有病理高危因素的I期直腸癌患者應進行密切隨訪觀察。

直腸腫瘤；預后；高危因素；TNM I期

結直腸癌是人類高發的惡性腫瘤，也是消化道腫瘤疾病中發病率和病死率均較高的惡性腫瘤之一，其發病率和病死率分別居于第3位和第4位［1］。全球每年被確診為結直腸癌的患者約120萬例，而這其中有超過半數的患者直接或間接死于該疾病，而在我國直腸癌占所有結直腸癌發病率的50%以上［2］。雖然直腸癌患者預后與多種因素相關，但目前評價患者預后和指導患者治療主要依據TNM分期，在生存率方面，I期患者5年生存率可達90%以上，而對于Ⅳ期患者僅獲得約10%的生存率［3］。盡管I期患者五年生存率較高，但直腸癌患者基數較大，所以術后仍有相當多的一部分患者出現局部復發或遠處轉移，這給我們提出了一個具有思考意義的問題，即如何從I期患者中篩選出這類具有高危復發和轉移風險的患者，以期對該類人群盡早干預、從而影響疾病進展獲得良好的預后，本實驗參照結腸癌Ⅱ期高危因素中的危險因素，來驗證這些高危因素在I期患者中是否起著同樣的作用，以期為病理I期患者提供有效的臨床指導。

資料與方法

一、一般資料

本實驗采用回顧性分析，選取2011年1月至2013年1月期間在哈爾濱醫科大學附屬第二醫院接受根治性手術治療且術后病理回報為I期的直腸癌患者共178例，對于是否存在高危因素分為高危因素組和非高危因素組2組，其中病理回報有高危因素的患者119例，包括男性60例，女性59例；病理回報不含高危因素的患者59例，包括男性33例，女性26例。對2組患者進行系統隨訪，中位隨訪時間為33個月，并詳細記錄兩組患者的無病生存期。本研究經過哈爾濱醫科大學附屬第二醫院倫理委員會審核，所有入組患者均簽署知情同意書。

二、病例納入標準及排除標準

納入標準：（1）術前患者病理明確為直腸癌；（2）經手術完整切除且病理回報為I期患者；（3）術前及術后未行輔助放化療者。

排除標準：（1）Ⅱ期及以上直腸癌患者；（2）資料不全和未按時隨訪者。

三、術后病理檢查

術后標本裝入病理袋后送病理科，用10%的福爾馬林溶液固定，石蠟包埋，常規病理切片，進行HE染色及特殊染色，進行病理學檢查，確定腫瘤的TNM分期和分化程度及是否含有血管瘤栓、神經侵犯和淋巴管浸潤。

四、術后觀察指標

整理分析患者一般資料，并分析患者的臨床及病理資料：如年齡、性別、術前血液檢查指標、術前CEA及CA199情況，術后病理報告中的腫瘤大體類型、分化程度、浸潤深度、淋巴結轉移情況（淋巴結檢出數目是否大于等于12個）以及血管、淋巴管瘤栓、脈管浸潤情況等。臨床病理依照美國抗癌協會2009第7版TNM分期執行、并觀察其3年無病生存期。

五、術后隨訪

對入組病例嚴格按照2015年NCCN指南標準進行隨訪，術后2年每3個月隨訪1次，第3年每半年隨訪1次。隨訪內容包括體格檢查、腹部彩超、胸片、CT及電子結腸鏡，并記錄檢查結果。術后復發和轉移通過CT和腸鏡檢查取病理活檢的方式確定。術后隨訪方式包括電子郵件、微信、電話、信件、門診復查等。隨訪時間截止至2015年12月。無病生存期是指結直腸癌患者從術后起至最后1次隨訪未出現局部復發和遠處轉移的時間。

六、統計學分析

本實驗采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析，收集患者臨床、病理資料，進行統計學分析，組間及計數資料比較采用卡方檢驗；計量資料采用t檢驗；通過Kaplan-Meier方法，對隨訪病例資料進行生存分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、I期直腸癌患者的臨床資料整理

按照AJCC第七版TNM分期對178例患者的臨床資料整理如下表1。從構成比分析統計顯示，無高危因素的I期和伴隨病理高危因素組的患者在性別、年齡、大體類型、分化類型、淋巴結檢出數目、浸潤深度、腫瘤部位水平均無顯著差異（P值均大于0.05）。

二、第七版分期I期直腸癌含不同高危因素術后生存分析

本實驗共統計178例I期患者，至其隨訪結束時無復發生存者為166例，其中有7例患者出現肝轉移、4例發生肺轉移、復發1例。有高危因素組有淋巴管瘤栓（＋）5例，血管瘤栓（＋）4例，神經侵犯（＋）2例，低分化1例（表2）。

根據AJCC第七版TNM分期，本研究中I期直腸癌患者不同高危因素分組DFS曲線如圖1所示。I期無高危因素組［I期（-）］與I組有高危因素組之間差異存在統計學意義（HR=0.86，95%CI0.56～0.97），但I期高危組之間差異卻不存在統計學意義（HR=1.12，95%CI0.89～1.24），所以進一步將不同組分別進行兩兩比較。

表1 I期直腸癌患者臨床資料

表2 I期患者復發和轉移情況（例）

對I期（-）組與I期淋巴管（＋）組進行比較，DFS生存曲線亦可見差異（HR=0.68，95%CI0.54～0.79），生存曲線比較見圖2。對I期（-）組與I期血管（＋）組進行比較，DFS生存曲線可見差異（HR=0.77，95%CI0.64～0.88），具體見圖3。對期I（-）組與期I神經（＋）組之間進行比較，其DFS曲線存在差異（HR=0.89，95%CI0.64～0.92），生存曲線如圖4所示。對期I（-）組與I期低分化組之間進行比較，其DFS生存曲線存在差異，（HR=0.92，95%CI0.74～0.91）。生存曲線如圖5所示。從生存曲線圖可以看出，4種不同高危因素3年DFS均低于無高危因素組。

圖1 I期直腸癌患者無病生存期

圖2 I期伴淋巴管侵犯陽性和陰性組的無病生存期

圖3 I期有血管瘤栓陽性和陰性組的無病生存期

討 論

進行以治療為目的手術的I期直腸癌有7.1%的5年復發幾率，大多數為全身復發。對于I期患者，研究表明復發幾率介于0%和16%之間，與手術技術的差異、隨訪時間、回顧性設計以及大多試驗樣本量有關。但在我們的研究中表明，盡管患者有著良好的病理分期，但術后也可能會出現復發和遠處轉移。多方面分析顯示：直腸癌患者比結腸癌患者有更高的復發率，同樣對于T2患者來說有更高的復發傾向。

圖4 I期伴神經侵犯陽性和陰性組的無病生存期

圖5 I期低分化組與陰性組的無病生存期

眾所周知，惡性腫瘤常見的轉移方式之一為血道轉移，本實驗研究表明：含有血管瘤栓的I期直腸癌患者術后易出現遠處轉移，常見的轉移器官為肝臟，這可能是腫瘤細胞沿血管播散造成的，因為有無血管侵犯有時在HE染色標本中很難辨別。如采用Elastica van Gieson染色等彈性纖維染色，就可以在靜脈周圍的癌巢周圍見到明顯的彈性纖維束，從而很容易辨認靜脈是否被侵犯。這可能是脈管的形態在腫瘤細胞生長過程中受間質的影響發生了不同程度的改變，從而增加了病理檢查的難度，使其檢出率更低，加上不同的醫療機構所采用的檢測方法不同，這使血管侵犯的檢出率具有明顯的差異［4-5］，有實驗研究結果表明有血管侵犯的患者，術后易出現肝轉移，其發生率為20%，另有文獻報道的結果為9%～34%［6］。隨著檢測方法的不斷更新，以及臨床醫生觀念上的更新，逐漸填補以往技術的缺陷，提高其檢出率從而更好地指導預后［7］。為此、日本東邦大學進行一項回顧性研究［8］，旨在探討跳躍性血管侵犯與結直腸癌患者術后出現遠處轉移的關系，研究表明，在選取的1 868名患者中有20例跳躍性脈管侵犯，其發生率為1.1%，其中直腸癌患者占的比重較大，并且T分期多為T2，且不存在淋巴結轉移，病理分級通常為中分化腺癌。跳躍性脈管侵犯常見腫瘤侵及固有肌層和漿膜下層。肝轉移發生的比例在跳躍性脈管侵犯的患者中明顯增加。由以上可以得出，跳躍性脈管侵犯與結直腸癌患者術后是否出現肝轉移有著較為密切的相關性，所以作者建議把該因素加入到現有TNM分期的T分期系統中，這對提供分期的準確性有著重要意義。本實驗研究結果表明有血管侵犯的患者術后易出現肝轉移，與上述報道一致。

在直腸黏膜肌層和黏膜下層存網狀淋巴管，所以淋巴道轉移是結直腸癌另一種常見的轉移方式之一，這種分布在漿膜下層更為明顯，所以當癌細胞浸潤黏膜肌層和下層時，即可發生早于其它途徑的轉移，出現于臨床T分期不符的情況，即跳躍性淋巴結轉移，日本大腸癌規范指南指出在黏膜肌層的上下可見散在的大小不一的癌病灶。這些癌巢侵及直腸黏膜肌層和黏膜下層的網狀淋巴管時，即可出現早于區域淋巴結轉移的情況即跳躍性淋巴轉移。這可能是早期直腸癌患者術后出現復發和遠處轉移的主要原因之一。淋巴管內膜平坦且多被內皮細胞覆蓋，少量淋巴細胞和淋巴液存在管腔內，但幾乎無紅細胞。而且，淋巴管壁缺乏平滑肌，腫瘤細胞更易長入，此外，對于I期患者存在復發的一個可能的解釋是：存在隱匿性的淋巴結轉移。本實驗研究發現，具有淋巴管瘤栓的患者出現肝臟轉移4例，在所有高危因素組占比例最高，雖然由于樣本量較小，但這一結果與之前多項研究相符。之前已經有結論證實，在傳統的組織病理學檢查中淋巴轉移、直徑≤2 mm很可能被忽略，而沒有被檢出。免疫組化和聚合酶鏈式反應提高了風險監測和預測預后的水平，尤其是對于那些化療后檢測到淋巴結存在轉移的患者。直腸腸壁存在肌層神經纖維膜和神經間內膜通道，當癌細胞侵及腸壁時即可延該通道向遠處傳播，所以當腫瘤細胞侵及這一結構時復發和轉移的風險就相對提高。本研究僅觀察到2例具有神經侵犯高危因素的患者出現遠隔臟器轉移，樣本量較少，差異并不具有統計學意義，但與無高危因素比，該因素具有增加不良預后的趨勢。

腫瘤T分期、分化級別低和術后淋巴結檢出數不足也被視除上述因素外，影響Ⅱ期結直腸癌預后的高危因素；本研究雖未驗證這些因素對I期直腸癌患者的預后是否有影響，可能于本實驗樣本量少、隨訪時間短相關，（1）以往有結果表明腫瘤的T分期可通過侵出腸壁，從而引起腸穿孔而影響患者的預后，但其本身并非疾病獨立預后的特異性指標［9］；（2）腫瘤分化程度是否對直腸癌患者的預后產生影響目前并沒有統一的結論［10］；（3）淋巴結送檢數目由于受到外科醫師、病理科醫師主觀影響較大以及不同病理醫生采用試劑和臨床操作手法的差異，可能使結果存在一定的偏倚［10］。但淋巴結送檢數目不足可導致發生隱匿轉移的淋巴結被遺留在機體中成為影響患者預后的主要因素。

總之，本研究收集并整理了行根治術的I期直腸癌患者，術后病理回報含有上述高危因素的臨床和病理資料，并進行密切隨訪。得出如下結論：這群患者仍然有較高的復發風險，并且大多數復發為全身復發，比局部復發多。但如果在復發之后采取治療，也可以取得較好效果。所以建議對所有的I期直腸癌患者術后進行密切隨訪，必要時早期干預及輔助治療以期提高該類患者的預后。

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Pathological risk factors affect the prognosis of patients with stage I rectal cancer

Chen Qinmin1,Lyu Xiaohong1,Li Zhigang1,Wang Xi1,Wang Xishan2,Zhang Hengchun,Fan Dong1.1Department of General Surgery,The Affliated Hospital of Mudanjiang Medical University,Mudanjiang 157000,China;2Department of Colorectal Surgery,National Cancer Center/Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100021,China

Zhang Hengchun,Email:zhanghengchun-92@163.com;Fan Dong,Email:fd58@163.com

ObjectiveTo investigate the effect of pathology risk factors on prognosis of stage I rectal cancer patients.MethodsData of patients with stage I rectal cance from January 2011 to January 2013 in the 2nd Affliated Hospital of Harbin Medical University were retrospectively collected.178 cases were included and were divided into two groups according to the presence of high risk pathological factors.119 cases were defned as high-risk group including 60 males and 59 females,and 59 cases were in non high-risk group,the male cases were 33 and females were 26 respectively.Median follow-up time was 33 months.ResultsThere were no difference in the sex,age,macroscopic type,differentiation,numbers of lymph node,depth of invasion and location （χ2=0.480,t=2.023,χ2=2.244,χ2=5.614,t=2.387,χ2=1.590,χ2=3.099,all P values＞0.05）.No recurrence and metastasis were observed in non-high-risk group while local recurrence and metastasis were observed in high-risk group.There was difference in survival time between two groups(HR=0.86,95%CI 0.56～0.97).Lymph vascular infltration,nervous invasion and low differentiation were the main factors that affected survival.ConclusionClosely follow up should be performed on the high-risk stage I rectal cancer patients.

Rectal neoplasms;Prognosis;Pathological risk factors;TNM Stage I

2016-08-19）

（本文編輯：楊明）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.06.006

157000，牡丹江醫學院附屬紅旗醫院普外一科1；100021 北京，國家癌癥中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院結直腸外科2

張恒春，Email：zhanghengchun-92@163.com；范東，Email：fd58@163.com；

陳慶民,呂曉紅,李智剛,等.病理高危因素對I期直腸癌患者預后的影響[J/CD].中華結直腸疾病電子雜志,2016,5(6):484-488.