重組人生長激素治療潰瘍性結腸炎臨床對照研究

萬晶晶徐東升楊丙寅馬興剛

?論著?

重組人生長激素治療潰瘍性結腸炎臨床對照研究

萬晶晶1，2徐東升2楊丙寅2馬興剛2

目的研究重組人生長激素（r-hGH）在潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）治療中的作用。方法選取2011至2016年徐州醫學院附屬淮安醫院潰瘍性結腸炎患者55例，隨機分組為研究組（30例）、對照組（25例），兩組患者在年齡、職業、病程、腸鏡下病變范圍均有可比性，Mayo評分差異無統計學意義（t值=0.163，P=0.871）。兩組患者均進行基礎治療共14 d，研究者則加用重組人生長激素4 iu每天一次皮下注射，共14 d，兩組患者治療前后分別作Mayo評分及檢查血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）。結果研究組治療前后Mayo評分改善（t值=15.425，P＜0.001）、TNF–α下降（t值=7.080，P＜0.001）差異均有顯著性統計學意義，而IL-1β變化差異無顯著性統計學意義（t值=0.402，P=0.691）。對照組治療前后Mayo評分改善差異有顯著性統計學意義（t值=9.165，P＜0.001），TNF-α（t值=1.472，P=0.154）、IL-1β（t值=0.941，P=0.356）比較差異無顯著性統計學意義。結論重組人生長激素可以有效降低潰瘍性結腸炎患者血清TNF-α水平，促進潰瘍性結腸炎患者大腸粘膜的修復。

結腸；治療；重組人生長激素；潰瘍性結腸炎；對照研究

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種以直腸、結腸黏膜及黏膜下層炎癥為特征的慢性非特異性疾病。該病的發病原因及機制尚不明確，隨著對細胞因子研究的進展，發現細胞因子與炎癥性腸病的發病有密切關系［1-2］。細胞因子是一類由機體的免疫細胞（如T、B、巨噬和單核細胞等）或非免疫細胞（如血管內皮細胞、表皮細胞和成纖維細胞等）合成和分泌，能在細胞間傳遞信息，具有免疫調節和效應功能的蛋白質或小分子多肽，可廣泛調控機體免疫應答和造血功能，并參與炎癥、損傷等病理過程。本次研究r-hGH對潰瘍性結腸炎部分細胞因子（TNF-α、IL-1β）及臨床Mayo評分的影響，現將結果報告如下。

資料與方法

一、一般資料

選取2011至2016年徐州醫學院附屬淮安醫院潰瘍性結腸炎患者55例，住院患者均經臨床表現與大腸鏡檢查診斷為潰瘍性結腸炎，并排除感染性腸病、克羅恩病、缺血性腸炎及放射性腸炎，55例患者隨機分組為研究組與對照組。其中，研究組30例，男19例，女11例；最大年齡67歲，最小年齡33歲，平均年齡（48±7.26）歲；農民18人，市民12人；30例患者就診時為初發病例7例，慢性復發23例，Mayo評分重度活動7例，中度活動15例，輕度活動8例。對照組25例，男15例，女10例；最大年齡68歲，最小年齡33歲，平均年齡（48±10.21）歲；農民16人，市民9人；25例患者就診時為初發病例5例，慢性復發20例，Mayo評分重度活動6例，中度活動12例，輕度活動7例。兩組患者性別、年齡均有可比性、Mayo評分（t值=0.163，P=0.871）比較差異無統計學意義。

二、方法

本研究經醫院倫理委員會批準通過。對照組Mayo評分輕度患者均采用口服美莎拉嗪（安徽東盛藥業）每次0.8 g，一日三次口服；生理鹽水250 ml加錫類散1.5 g、慶大霉素8萬單位每晚保留灌腸，中度及重度患者在灌腸液中加地塞米松針劑2.5 mg，共14 d；實驗組患者基礎治療同對照組，另加用r-hGH（安徽安科生物工程（集團）股份有限公司，國藥準字S19990021）4 IU，皮下注射，每日一次，共14 d。兩組患者治療結束后均復查腸鏡，并結合患者臨床表現再次評估作Mayo評分；兩組患者治療前后分別抽取外周血清檢測TNF-α、IL-1β。兩組患者14 d后維持口服美莎拉嗪每次0.8 g，一日三次治療。

三、觀察指標

記錄兩組患者14天治療前后腸鏡下病變范圍、粘膜糜爛、潰瘍、出血及臨床大便次數、有無便血，同時作Mayo評分；記錄兩組患者治療前后外周血清TNF-α、IL-1β值；記錄實驗組患者皮下注射r-hGH有無局部及全身不良反應。

四、統計學分析

采用Stata 12軟件進行數據處理，數據用均數±標準差（±s）表示；治療組與對照組數據均數比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有顯著性統計學意義，P＞0.05為差異無顯著性統計學意義。

結 果

一、兩組患者治療前后Mayo評分比較

研究組、對照組治療前后Mayo評分改善差異均有顯著性統計學意義（t值=15.425，P＜0.001；t值=9.165，P＜0.001）。治療后，研究組Mayo評分改善較對照組有顯著性統計學差異（t值=-2.007，P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后Mayo評分分析（±s，分）

表1 兩組患者治療前后Mayo評分分析（±s，分）

組別 例數 治療前 治療后研究組 30 8.1±2.5 5.5±1.9對照組 25 8.0±2.3 6.6±1.9t值 0.163 -2.007P值 0.871P＜0.05

二、兩組患者治療前后血清TNF-α比較

研究組治療前后TNF-α下降明顯，差異有顯著性統計學意義（t值=7.080，P＜0.001），而對照組治療前后血清TNF-α下降不明顯，差異無顯著統計學意義（t值=1.472，P=0.154）；研究組治療后血清TNF-α與對照組治療后血清TNF-α比較，差異有顯著性統計學意義（t值=-5.667，P＜0.001）（表2）。

三、兩組患者治療前后血清IL-1β比較

研究組治療前后與對照組治療前后血清IL-1β下降均不明顯，差異無統計學意義（t值=0.403，P=0.690；t值=0.941，P=0.356）；研究組治療后血清IL-1β與對照組血清IL-1β比較，差異無顯著性統計學意義（表3）。

表2 兩組患者治療前后血清TNF-α比較（±s，pg/ml）

表2 兩組患者治療前后血清TNF-α比較（±s，pg/ml）

組別 例數 治療前 治療后研究組 30 15.7±5.9 10.9±3.2對照組 25 15.5±2.7 15.3±2.2t值 0.183 -5.667P值 0.855＜0.001

表3 兩組患者治療前后血清IL-1β比較（x±s，pg/ml）

四、不良反應

實驗組患者皮下注射r-hGH期間及停止皮下注射r-hGH后，未見局部皮膚與全身不適反應。

討 論

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種病因尚不十分清楚的直腸和結腸慢性非特異性炎癥性疾病。目前多認為與感染、免疫、遺傳等因素相關。氨基水楊酸類藥物及皮質類固醇激素是目前治療潰瘍性結腸炎的主要方法，這些非特異性抗炎和免疫抑制藥物，只能暫時控制和緩解癥狀，不能從根本上治愈該病，長期應用不良反應增多，停藥后容易復發，部分激素耐藥或抵抗的頑固性患者效果更不理想［3］，嚴重危害患者的健康，因此必須尋找新的更加特異的治療方法。

人生長激素（human growth hormone，hGH）是由垂體生長激素細胞分泌的含191個氨基酸的蛋白質，相對分子量為22 000，因此又稱22 k生長激素。它是人出生后促生長的最主要激素，也是具有廣泛功能的生長調節素，同時具有調節物質代謝和能量平衡的作用。rhGH是近年來利用重組DNA技術合成的生長激素，它的作用及動力學與垂體分泌的內源性生長激素無異。除了促進物質代謝和組織細胞生長、發育外，還具有促進細胞增殖、分化，調節免疫及代謝等生物學作用［4］。

重組人生長激素主要用于兒童及成人生長激素缺乏的替代治療以及各種原因的矮小癥。在一些實驗性燒燙傷［5］、急性壞死性胰腺炎［6］、梗阻性黃疸［7-8］、敗血癥［9］等的動物研究中已經證實，重組人生長激素能有效減少腸源性細菌及內毒素移位，促進消化道相關炎癥的上皮修復［10-12］，在離體實驗中［13］還證實重組人生長激素可抑制內毒素刺激巨噬細胞分泌炎性因子TNF-a及IL-1β，提示重組人生長激素能較大程度地減輕此兩種重要炎性介質引起的炎癥反應及其他病理生理改變。從以上可以看出重組人生長激素治療腸道功能紊亂是安全有效的，但臨床上用于潰瘍性結腸炎的治療目前國內尚無報道。

本研究在基礎治療基礎上，應用rhGH治療UC，觀察研究組與對照組的Mayo評分變化，發現兩組治療前后Mayo評分改善差異均有顯著性統計學意義，而研究組治療前后Mayo評分改善較對照組更為明顯。提示傳統治療雖然可以改善UC癥狀，促進大腸粘膜修復，但應用rhGH治療UC后，上述療效更為顯著。

TNF-α主要由激活的單核細胞和巨噬細胞產生，其促炎機制主要是參與激活中性粒細胞和上調黏附分子、促進肉芽腫的形成。它可以促使腸上皮內淋巴細胞增殖、移行和分化，在這一過程中會釋放大量的非特異性或特異性炎性分子，在腸黏膜局部起到免疫破壞作用，反映到UC則是腸黏膜局限性潰瘍、炎細胞的出現和延續。TNF-α還能夠加強單核巨噬細胞的吞噬功能，刺激IL-8、IL-1等其他細胞因子合成釋放，產生細胞因子的瀑布效應，促進炎癥反應的擴大［14］。活動期UC患者血清TNF-α水平明顯增高，提示TNF-α參與了UC的病理過程［15］。但是也有人持不同觀點，Owczarek等［16］研究結果顯示UC患者活動期與緩解期血清TNF-α水平沒有明顯不同。本研究提示，應用rhGH治療UC后，研究組TNF-α下降顯著（t值=7.080，P＜0.001），而對照組TNF-α下降差異無顯著性統計學意義（t值=1.472，P=0.154）。對照組TNF-α變化似支持Owczarek等觀點，同時，rhGH治療UC，似乎可以有效降低促炎細胞因子TNF-α，有助于UC黏膜修復。

IL-1是一種多肽類細胞因子，主要由單核巨噬細胞產生，在炎癥和免疫反應中它是一個關鍵的介質。IL-1有兩種形式，即IL-1α和IL-1β，人體內IL-1的活性主要由IL-1β介導。IL-1β有多種生物學效應，IL-1β能夠使免疫上調和促進炎癥活性，能通過自分泌或旁分泌促進其下游細胞因子（如TNF-α）的表達和產生，并和其共同作用，引起一系列腸黏膜損傷和腸道炎癥反應。IL-1β還通過促進白細胞黏附分子的表達，趨化中性粒細胞等炎性細胞進入腸道病變部位，引發一系列腸組織破壞和腸道炎癥反應［17］。有研究發現［18-19］，IL-1β的動態表達與UC的發生和嚴重程度呈正相關。隨著病情的緩解，IL-1β水平又顯著降低。本研究中，研究組與對照組治療前后的IL-1β變化差異無顯著性統計學意義，似與文獻報道不同。

本文體會，應用rhGH治療UC，可以較單純使用UC傳統治療方法更有效的改善患者Mayo評分，可以顯著降低患者血清TNF-α，同時，短期觀察，尚未發現不良反應。但未能發現可以有效降低患者血清IL-1β水平。

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Clinical control study of recombinant human growth hormone in the treatment of ulcerative colitis

Wan Jingjing1,2,Xu Dongsheng2,Yang Bingyin2,Ma Xinggang2.1Graduated School of Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210023,China;2Department of Gastroenterology,Hospital of Huai′an Affliated to Xuzhou Medical College(Second People′s Hospital of Huai′an),Huai′an 223002,China

Ma Xinggang,Email:hamxg@sina.com

ObjectiveTo study the effect of recombinant human growth hormone(r-hGH)in the treatment of ulcerative colitis.MethodsFifty-five patients with ulcerative colitis were collected from 2011 to 2016 in Second People′s Hospital of Huai′an,and were randomly grouped into research group(30 cases)and control group(25 cases).Two groups of patients are comparable with age,occupation,duration,colonoscopy lesions scope and Mayo score(t=0.163,P=0.163).Two groups of patients were under a total of 14 days treatment.The research group was added with subcutaneous injection of recombinant human growth hormone,4 iu qd,14 days.Two groups of patients were analyzed the Mayo score and serum tumor necrosis factor alpha(TNF alpha),interleukin 1 beta(IL-1 beta)before and after treatment respectively.ResultsIn research group,the Mayo score(t=15.425,P＜0.001)and TNF alpha(t=7.080,P＜0.001)were of highly significant statistical difference before and after treatment,there was no significant statistical difference in IL-1 beta changes(t=0.402,P=0.402).In the control group,the Mayo score was of significant statistical difference(t=9.165,P=9.165)before and after treatment,the TNF alpha beta(t=1.472,P=0.154),IL-1(t=0.941,P=0.356)was of no significant statistical difference.ConclusionThe recombinant human growth hormone can effectively reduce the blood level of TNF alpha in ulcerative colitis patients,promoting restoration of large intestine mucosa in patients with ulcerative colitis.

Colon;Therapy;Recombinant human growth hormone;Ulcerative colitis;Controlled study

2016-09-13）

（本文編輯：楊明）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.06.005

淮安市科技局科技計劃資助項目（No.HAS2013022）

單位地址：210023 南京中醫藥大學研究生院1；223002 淮安，徐州醫學院附屬淮安醫院（江蘇淮安市第二人民醫院）消化科2

馬興剛，Email：hamxg@sina.com

萬晶晶,徐東升,楊丙寅,等.重組人生長激素治療潰瘍性結腸炎臨床對照研究[J/CD].中華結直腸疾病電子雜志,2016,5(6):480-483.