腸道免疫系統與糖尿病關系的研究進展*

鞏 靜， 董 慧， 王定坤， 方 珂， 胡美霖， 陸付耳

(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院中西醫結合研究所，湖北 武漢 430030)

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·綜 述·

腸道免疫系統與糖尿病關系的研究進展*

鞏 靜， 董 慧， 王定坤， 方 珂， 胡美霖， 陸付耳△

(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院中西醫結合研究所，湖北 武漢 430030)

(InstituteofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine,TongjiHospital,TongjiMedicalCollege,

腸道免疫系統; 糖尿病; 免疫細胞; 免疫療法

糖尿病(diabetes mellitus，DM)發病率呈穩定上升趨勢，除基因突變、環境因素外，由于腸道免疫系統是接觸飲食抗原的第一防護線，腸道病毒感染、口服牛乳或麩質蛋白抗原、腸道菌群等引起的腸道變化被證實與DM發病有關[1]。一系列研究證據表明腸道免疫系統參與DM發病過程。首先，DM前期，鼠腸道組織學及免疫學已發生改變，DM易患鼠腸道滲透性增加，且腸道病變早于DM發生[2]，如黏膜隱窩深度改變、大量上皮細胞增生、淋巴細胞過濾等。其次，非肥胖糖尿病鼠中腸系膜淋巴細胞移植可以將DM轉移給受鼠，表明致DM的T細胞存在于腸道相關免疫組織[3]，淋巴細胞在進入胰島前即激活，并且浸潤胰島的T細胞表達腸相關歸巢受體-α4β7整聯蛋白，該受體的阻斷抗體或內源性配體-細胞間黏附分子-1(intercellular adhersion molecule-1，ICAM-1)可阻止非肥胖糖尿病小鼠DM的發生[4]。此外，飲食變化可影響BB鼠及非肥胖糖尿病鼠DM的發展，喂養自身抗原會引起自身免疫性細胞毒性T細胞分化，加速DM形成[5]。

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)與低度慢性炎癥有關。T2DM患者循環中TNF-α、IL-1β及IL-6增加，內臟脂肪組織(visceral adipose tissue，VAT)中促炎免疫細胞(如M1巨噬細胞、CD8+細胞、Th1細胞、自然殺傷細胞及中性粒細胞)增加而抗炎免疫細胞[M2型巨噬細胞、Treg細胞、嗜酸性粒細胞及2型固有淋巴細胞(type 2 innate lymphoid cells，ILC2s)]減少[6]。除了VAT外，其它器官也表現出與胰島素抵抗相關的低度慢性炎癥，如肝、肌肉、胰腺、腦、小腸及大腸。目前，腸道炎癥與DM關系尚不完全清楚。利用腸道免疫系統研究DM新療法仍在進行中，本文對腸道免疫系統在DM發生發展及治療中作用做一綜述。

1 腸道免疫系統簡介

腸道免疫系統包括天然免疫系統與適應性免疫系統。腸道天然免疫系統組成包括腸黏膜、腸道上皮細胞(intestinal epithelial cells，IECs)、固有淋巴細胞(innate lymphoid cells，ILCs)及其它快速反應免疫細胞(如巨噬細胞及中性粒細胞)等。天然免疫反應受模式識別受體(pattern recognition receptor，PRR)調控，如能結合到腸道菌群或病原體的病原相關分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)的Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)及NOD樣受體[nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptors，NLRs]等。一般，黏膜上皮細胞腸腔面不表達PRR，僅在上皮細胞胞漿內及基底面表達PRR，腸道免疫系統一般可忽略共生菌，只有侵襲力強的病原體被PRR識別。腸道適應性免疫系統主要包括特異性免疫應答的T細胞及B細胞等。

腸相關淋巴組織(gut associated lymphoid tissue，GALT)是腸淋巴組織及淋巴細胞聚集區，參與免疫應答的啟動及免疫耐受的誘導，包括派氏集合淋巴結、孤立淋巴濾泡、上皮內淋巴結(intraepithelial lymphaden，IEL)、固有層淋巴結(lamina propria lymphaden，LPL)及腸系膜淋巴結(mesenteric lymph nodes，MLNs)。IEL彌散在腸黏膜內，為腸道第一防御線， 其中70%T細胞是CD8+T細胞，可殺傷感染的上皮細胞，并釋放IFN-γ、TNF-α等細胞因子參與抗感染及免疫調節。LPL彌散在腸黏膜固有層中，多數為CD4+T細胞，包括Th1、Th2、Th17和Treg細胞。Th細胞輔助B細胞產生分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A，sIgA)，Th17抵抗外菌感染，Treg維持對無害抗原低應答[7]。黏膜固有層漿細胞產生sIgA，通過上皮細胞轉運至腸腔面，儲存在黏液層。上皮細胞和Treg產生的IL-10與TGF-β可促進sIgM轉化成sIgA。sIgA阻斷微生物粘附黏膜、中和病毒及毒素、限制腸道共生菌的數量和組成[8]。共生菌被IgA與黏液黏附滯留在腸腔，可抑制病原體誘導上皮核轉錄因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)活化。腸系膜淋巴結是腸道免疫反應的誘導部位之一，其內的免疫細胞數量及比例、細胞因子產生和細胞增殖等在DM及其它許多疾病中發生改變[9]。

病原體入侵后，在黏液層被捕獲， 抗原提呈細胞(antigen presenting cell，APC)攝取抗原活化T細胞或遷移至腸系膜淋巴結，并入血流至效應器官。活化的T細胞表達α4β7整聯蛋白及細胞表面趨化因子受體(cell surface chemokine receptor，CCR)9歸巢到固有層及腸道上皮。

2 腸道免疫細胞在DM發病中作用

自身免疫性1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)發病過程包括2個階段：一是輕微的、長期可控的淋巴過濾啟動階段，二是誘導胰島自身免疫性及DM的非侵入性炎癥的擴大階段。胰島細胞自身抗原反應性CD4+及CD8+T細胞導致細胞破壞，B淋巴細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞(dendritic cell，DC)及自然殺傷細胞(natural killer cell，NK)可能也參與胰島β細胞破壞[10]。肥胖胰島素抵抗及T2DM研究中，人群及鼠腸道免疫細胞數量及比例和免疫分子亦發生改變。

2.1 T細胞 T1DM前期特點是浸潤至胰島的CD4+T細胞增多，CD4+T細胞在發病晚期也有作用，抗CD4療法可以阻斷DM發病[11]。T1DM患者病理組織學顯示胰島慢性炎癥、CD8+T細胞濾過增多[12]。浸潤胰島的T細胞表達腸道歸巢受體，提示胰島中自身反應性T細胞可在GALT中激活[4]。肥胖患者空腸黏膜及上皮下CD3+T 細胞、上皮下CD8+T 細胞增加，尤其是CD8αβT細胞，而回腸固有層Th17/Th22比例及產生IFN-γ的CD8+T細胞增加[13]。

腸道微環境通過調節叉頭蛋白p3(Foxp3)分化影響DM的發生發展。T1DM患者，CD4+CD25+Foxp3+CD127-細胞數目減少；其固有層DC無法將CD4+CD25-Treg細胞轉變為CD4+CD25+Treg細胞[14]。調節性T細胞亞群CD45RBlow, CD25+、CD62L+基因敲除，引起明顯DM等自身免疫性疾病表現[15]。除了異常的APC激活，DM病人腸道Treg細胞減少，可能導致免疫激活[16-17]。高脂飲食喂養3周后，鼠結腸中Tregs比例降低[6]。在另一腸切除術后樣本分析中發現，與瘦人相比，肥胖個體小腸及結腸T-bet(Th1、ILC1)及CD8+T 細胞增加，Treg細胞降低[1]。

小鼠高脂喂養12周，盡管促炎的CD4+或CD8+T 細胞比例并無顯著差異，但小腸及結腸產生IFN-γ的Th1細胞增加。也有研究表明小鼠高脂飲食30天，Th1細胞比例改變，回腸中Th17細胞數量下降[18]。Th17細胞在腸道分泌IL-17可保護黏膜，研究表明乳酸桿菌L.johnsonii延遲DM發病與腸系膜淋巴結中Th17細胞比例變化有關[19]。

此外，高脂飲食12周后，小鼠結腸及小腸中產生IL-17的γδT細胞增加，但臨床研究表明肥胖患者回腸黏膜γδT細胞總量未發生改變[13]。黏膜相關的恒定T細胞(mucosal-associated invariant T cells，MAIT)是黏膜表面富集的類似天然免疫T細胞，通過快速產生細胞因子調節炎癥反應。重度肥胖和/或T2DM患者，循環中MAIT細胞降低，VAT等炎癥組織 Th1和Th17 細胞增加[16]。腸黏膜免疫系統中Th1與Th2細胞比例失調等也被證實參與DM發病過程[16,20]。

2.2 單核巨噬細胞 肥胖及T2DM是慢性炎癥性疾病，起初白色脂肪組織(皮下及腹網膜)中巨噬細胞被認為是與肥胖相關，后續實驗發現肝、胰腺、腸、甚至腦中巨噬細胞與血糖穩定相關[21]。小鼠高脂喂養1周，小腸中巨噬細胞及DC無改變，但在固有層中相對比例增加[22]。而臨床研究與動物研究結論相反，所有肥胖患者表現出總巨噬細胞(CD68)密度增加及成熟DCs及NK細胞增加[13]。

2.3 NK細胞 鼠腸道上皮內NK細胞(intraepithelial natural killer cell，IENK)可分泌IL-4、IFN-γ參與免疫調節，這些細胞數量或功能異常會致鼠自身免疫性疾病。NK細胞以穿孔素依賴模式殺傷腸道內皮細胞，IL-15可增強其活性。據推測IL-15活化的IENK細胞可能通過殺傷感染的腸道內皮細胞參與黏膜免疫。上皮內NKR-P1A+CD3-NK細胞不足先于自發性DM而發生。骨髓兼容性鼠骨髓移植可逆轉IENK 細胞不足缺陷，阻止DM發生[23]。

2.4 DC 抗原呈遞DC，在維持腸道免疫耐受及免疫穩定中發揮關鍵作用。腸道中DC分布于MLN及派氏淋巴結，或散在于上皮下的固有層，是連接天然免疫與適應性免疫系統的橋梁。DCs與GALT中細菌相互作用，通過模式識別受體(如TLR)識別微生物，并參與T細胞的活化。DCs將固有層中微生物抗原以CCR7依賴模式運輸到MLNs，CCR7在CD103+DCs與淋巴結濾泡內T細胞的相互作用中是必要的。在誘導炎癥過程中na?ve T細胞表達腸道歸巢受體CCR9及α4β7整聯蛋白[24]，它們對T細胞從淋巴結遷移到小腸是必要的，而非肥胖糖尿病鼠濾至胰島的T細胞表達腸相關歸巢受體α4β7整聯蛋白，提示破壞胰島的T細胞來源于腸道。

腸道DCs可分泌IL-10、TGF-β等調節免疫反應，能誘導Th2或Treg細胞反應[19, 24]。固有層CD103+DCs可分泌視黃酸，抑制Th17細胞的分化，活化iTregs及誘導可分泌IgA的漿細胞腸道歸巢[24]。DCs可表達微生物抗原的病原模式識別受體，其亞群也能表達多種TLR，尤其是在小腸的固有層中，例如，骨髓源性CD11C+DC表達高水平TLR4以有效識別G-病原體，相反，固有層CD11c+DCs表達相對較少的TLR4以便于對腸道共生菌的脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)過反應[25]。然而，并非腸道所有TLR4都下調，哺乳動物CD11b+CD11c+小腸固有層DCs表達TLR5，并通過誘導IgA漿細胞及抗原特異性Th17、Th1亞型對同族配體、鞭毛反應以產生針對抗原的保護性免疫反應而非免疫耐受。

2.5 其它細胞 腸道富含3型固有淋巴細胞(ILC3s)，是IL-22的主要來源。高脂喂養鼠與瘦型鼠相比，產生IL-22的NKp46+CD4-的ILC3比例降低[1]。此外，嗜酸性粒細胞和腸道免疫系統B淋巴細胞也可能參與DM的發生，但機制尚未闡明[22]。

3 腸道免疫分子在DM發病中作用

高脂飲食引起低度腸道炎癥變化是先于代謝性疾病的早期表現，正常人群腸道細胞因子環境以高水平的抗炎因子IL-10及TGF-β為特點[26]，DM患者腸道免疫分子發生一系列變化，如T1DM患者腸上皮主要組織相容性復合物II(major histocompability complex II，MHC II)抗原及ICAM-1增加，空腸中IFN-γ及TNF-α陽性細胞增加，固有層IL-1α及IL-4陽性細胞增多[4]。臨床研究表明，肥胖患者固有層及上皮部分許多促炎細胞因子表達增加，包括IL-23、TNF-α、CCL5及IFN-γ[13]；其十二指腸IFN-γ及IL-1β增加，增加的炎性因子改變高脂飲食下腸道滲透性，IFN-γ直接降低腸道內皮細胞ZO-1表達[27]。

此外，高脂飲食小鼠回腸中維持上皮細胞屏障完整性的IL-22、IL-17A、IL-17F和IL-10的mRNA水平降低，巨噬細胞遷移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF )、單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)及趨化因子C-C結構單元配體5(C-C motif ligand 5，CCL5)表達上調[18]。IL-22由上游IL-23調控產生，可抗黏膜免疫反應維持腸道黏膜屏障完整性。IL-22受體基因缺陷并喂養高脂飲食鼠易患DM，而給db/db鼠外源性補充IL-22，可逆轉高糖及胰島素抵抗情況[28]。

4 腸道菌群

腸道共生菌參與免疫系統發育、固有免疫、適應性免疫及免疫調節等過程[29]，可調控上皮細胞增殖和緊密連接維持上皮屏障的完整性，促進杯狀細胞分泌黏液，形成黏液層屏障。無菌小鼠派氏集合淋巴結發育不良，固有層CD4+細胞減少，與正常小鼠共同飼養后可逆轉改變。DM發生與腸道菌群息息相關，其可通過影響能量吸收儲存、調節腸道膽酸、激素分泌、代謝性內毒素血癥及炎癥等影響DM發生發展。

IECs分泌粘附素及抗微生物多肽(anti-microbial peptides，AMPs)調控上皮與腸道菌群相互作用。在生理狀態下， 腸道菌群可以活化微生物相關分子模式(microbe associated molecular patterns，MAMPs)引起抗炎介質表達，包括IL-25、IL-33、TGF-β等，維護腸道免疫耐受及屏障功能。相反，在病理情況下，MAMPs刺激IECs、巨噬細胞及DCs產生促炎細胞因子，包括IL-1、 IL-6、 IL-12、IL-18和/或IL-23[6]。這些炎癥變化與腸道菌群生態失調相關，使腸道堿性磷酸酶活性降低、緊密連接表達異常及腸道滲透性增加。

5 腸道免疫系統影響DM的相關機制

5.1 改變腸黏膜屏障功能 已經證實，非肥胖糖尿病鼠腸道滲透性增加早于T1DM發生，腸道屏障功能破壞，LPS、DNA等細菌產物入血可以激活CD14+及TLR4陽性細胞，引起損害性細胞因子分泌增多，細胞因子結合到相應受體上引起胰島素信號通路異常，胰島素抵抗發生[30]。炎性細胞及炎癥因子如IFN-γ、IL-1β等因素破壞腸黏膜屏障。高脂飲食可導致腸道緊密連接蛋白ZO-1和occludin的表達降低，腸道通透性增加[28, 31]。

5.2 腸道菌群影響細胞PRRs等表達 PRRs與腸道菌群相互作用，影響DM發生，如TLR5、TLR2、炎癥小體調節蛋白ASC等缺乏易患代謝綜合征[32]。菌群MAMPs與腸道上皮細胞及免疫細胞PRRs相互作用可激發炎癥。PRRs識別后，激活JNK及IKKβ，炎性因子IL-1β、IL-18的等增加的同時，又引起IRS1/2中抑制性絲氨酸位點磷酸化，阻斷胰島素信號轉導通路，引起胰島素抵抗。當LPS與脂多糖結合蛋白(lipopolysaccharide binding protein，LBP)、CD14形成LPS-LBP-CD14三聚體并結合于TLR4時，即可活化TLR4信號，啟動激活信號轉導途徑，將LPS的炎癥信號傳入細胞內，引發炎癥反應[33]。

此外，飲食中脂質含量能影響腸道菌群失調相關的脂肪組織炎癥。核苷酸結合寡聚化結構域2(nucleotide-binding and oligomerization domain 2，NOD2)和NACHT, LRR和NLRP3是腸道上皮細胞表達的NLR家族的研究較為充分的模式識別受體。最近研究顯示豬油飲食鼠表現出更強的炎癥，而喂養魚油的鼠脂肪組織炎癥較輕，其機制部分與腸道菌群產物通過TLR4/MyD88及TRIF通路導致脂肪細胞CCL2產生有關[34]。

5.3 影響腸道內分泌激素 胃腸激素如以高血糖素樣肽(glucagon like peptide-1，GLP-1)、胃抑肽(gastric inhibitory polypeptide ，GIP)、促生長素等可通過促進胰島素分泌等途徑影響血糖代謝[35]，其受腸道免疫分子IL-6及TNF-α等影響[36]，如TNF-α可引起回腸L細胞分泌GLP-1降低，抗TNF-α療法可抑制高脂飲食鼠GLP-1分泌減少及血糖升高。此外，腸道激素的分泌也受腸道菌群調控，如可利用黏液素的菌群Akkermansiamuciniphila，通過改變腸道內源性四氫大麻醇，調控腸道屏障功能降低血糖[37]。腸道菌群代謝的產物短鏈脂肪酸等對GLP-1、GLP-2 及肽YY(PYY)分泌有作用[36]。

5.4 直接殺傷胰島β細胞 腸道免疫系統在T1DM發病中起到關鍵作用，因為致DM的T細胞最初存在于腸道中，腸系膜淋巴細胞移植可將非肥胖糖尿病鼠的DM轉移到受鼠，胰島中自身反應性T細胞可在GALT中激活[3]。T1DM中，浸潤胰島的T細胞等表達α4β7整合素，歸巢至腸道，提示殺傷胰島β細胞的T細胞來源于腸道，胰島細胞自身抗原反應性CD4+及CD8+T細胞導致β細胞破壞，DM發生[4]。

5.5 免疫耐受破壞 胰島自身免疫性的原因是針對自身抗原的免疫耐受被打破。腸道有益菌群、Th2細胞、Tregs及免疫分子微環境等可抑制免疫反應。如Tregs 歸巢至腸道固有層，促進局部耐受及炎癥緩解[38]。免疫耐受缺失可促進DM發展，肥胖時異常的腸道免疫引起口服耐受反應破壞，飲食及腸道菌群中抗原的免疫反應增強，可促進全身及代謝組織炎癥及代謝失調。

6 腸道免疫系統在DM治療中作用

DM相關的自身免疫性與DM發病率相關[39]。現已發現20多種胰島自身抗原。誘導免疫耐受、調節腸道菌群等調節腸道免疫系統治療DM方法等近來廣受關注。

口服抗原阻斷免疫反應的方法被稱為口服免疫耐受法，食物抗原的口服耐受主要是因為腸道固有層CD103+DCs 抗原過負荷發生，載抗原的CD103+DCs移至腸系膜淋巴結，以視黃酸及TGF依賴模式誘導Foxp3+Tregs 細胞[40]。隨后，這些Tregs 歸巢至腸道固有層，促進局部耐受及炎癥緩解[38]。耐受原還可調節特異性細胞因子組成，調節靶器官淋巴細胞分化方向決定免疫反應類型。如口服胰島素可干預T1DM形成，已有數據表明，5周齡非肥胖糖尿病鼠，每周2次口服1 mg胰島素，持續5周，之后，每周1次直到1年，DM發病率降低；胰島素劑量低于10 μg或高于5 mg無效[39]。

調節腸道菌群、調控腸道免疫可作為新治療靶點，代謝綜合征中幾種菌屬在腸道有抗炎作用，可改善腸道通透性。口服Akkermansia與二甲雙胍改善糖耐量，并在脂肪組織中通過誘導Foxp3 Tregs減弱脂肪組織炎癥，二甲雙胍增加腸道中Akkermansia菌數量，降低腸道滲透性，減少LPS入血引起慢性炎癥[41]。Bifidobacterium也降低TLR4、腸道炎癥因子TNF-α、MCP-1、IL-6、IL-18的表達，改進腸道屏障功能[42]。此外，阿卡波糖可以提高腸道菌群中雙歧桿菌數量[43]，中藥靈芝、黃連、人參等也可調節腸道菌群，對DM治療有益[44]。其它研究中也發現調節腸道菌群物質對腸道免疫有整體抗炎作用，如多酚、ω-3脂肪酸及益生元(低聚果糖與菊粉)等[6]。

7 研究展望

越來越多的數據表明，腸道免疫系統在DM發生中發揮重要作用。腸道免疫系統中各細胞組分及細胞因子在DM發病中作用的研究取得了一定進展，調節免疫治療DM也獲得較多關注。但腸道免疫系統各組分在發病及治療中作用仍爭議較大。口服耐受原治療方法不穩定,可能引起胰島自身免疫性反應、增加腫瘤生長及擴增。再者，動物個體與人體代謝等差異及大型臨床實驗的缺乏都將是未來研究需要解決的問題。

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(責任編輯： 盧 萍， 余小慧)

Research progress of intestinal immune system and diabetes mellitusGONG Jing, DONG Hui, WANG Ding-kun, FANG Ke, HU Mei-lin, LU Fu-er

HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430030,China.E-mail:felu@tjh.tjmu.edu.cn)

The intestinal immune system plays an important role in the pathogenesis of diabetes mellitus. The transplantation of mesenteric lymphocytes can transmit diabetes, which indicates the islet-damaging T cells may be derived from the intestine. Intestinal virus infection, oral gluten antigen and intestinal flora changes are associated with diabetes. The immune cells in gut including T cells, macrophage, natural killer cells, dendritic cells and so on are also confirmed to be involved in the pathogenesis of diabetes. In addition, intestinal immune system influences the occurrence and development of diabetes by modulating the intestinal barrier permeability, the expression of pattern recognition receptors, the changes of incretin and the damage of immune tolerance. The induction of gut immune tolerance and regulation of intestinal flora for the treatment of diabetes have also been widespread concerned. This article summarizes the research progress on the relation of diabetes and intestinal immune system, and also briefly introduces the development of the intestine immune therapy.

Intestinal immune system; Diabetes mellitus; Immune cells; Immune therapy

1000- 4718(2016)11- 2095- 06

2016- 04- 01

2016- 05- 27

國家自然科學基金資助項目(No. 81473637; No. 81373871)

R363; R587.1

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2016.11.031

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△通訊作者 Tel： 027-83663237； E-mail: felu@tjh.tjmu.edu.cn