滑膜成纖維細胞在類風濕性關節炎發病機制中的作用

呂永智 ， 楊慶穩

(重慶三峽職業學院 ， 重慶萬州404155)

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滑膜成纖維細胞在類風濕性關節炎發病機制中的作用

呂永智 ， 楊慶穩

(重慶三峽職業學院 ， 重慶萬州404155)

類風濕性關節炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種侵襲性、慢性、進行性自身免疫性疾病，主要病理特征為關節受累、增生性滑膜炎、骨與軟骨的破壞。該病的發生發展涉及到多種因素，與遺傳因素、感染以及免疫功能紊亂等多種因素有關，其具體的發病機制至今尚未完全清楚。滑膜成纖維細胞(Rheumatoid arthritis synovial fibroblasts，RASFs)的激活在該病的發病機制中具有極其重要的作用，如產生大量促炎細胞因子、趨化因子和金屬蛋白酶，引起滑膜增生、炎癥反應、大量血管新生、軟骨基質崩解、骨破壞等，大量的科學研究表明，滑膜成纖維細胞是該病發生、發展、破壞和遷移的決定性因素之一。

1 滑膜成纖維細胞的活化與增殖

滑膜增厚是類風濕關節炎(rheumatoid arthrifis，RA)的典型病變之一，被激活的滑膜成纖維細胞具有類腫瘤樣增殖特性，造成細胞數量的大量增加，從而引起滑膜組織的增厚。大量的研究表明，RASFs的增殖與抗凋亡、基因表達以及信號通路等機理有關。

凋亡不足與凋亡抵抗在RA的發病機制中起著重要作用，有研究表明，RASFs 對 FasL 和TRAIL 介導的細胞凋亡敏感性下降，miR-34a*的表達下調以及抗凋亡分子類白介素-1β轉換酶(FLICE)抑 制 蛋 白 和 小 泛 素 相 關 修飾 1 在RASFs中過度表達都可以引起細胞凋亡出現異常 現 象[1]。miR-147 負向調控 ZNF148 的表達，TNF-α可以上調SW982細胞中miR-147表達，后者 通 過 調 控 轉 錄 因 子 ZNF148 的 表 達 影 響 了SW982細胞的凋亡[2]。轉錄因子FoxO的下調可以提高成纖維細胞的存活[3]，從而發揮抗凋亡作用。

RASFs中存在原癌基因的上調和抑癌基因的下調現象，例如，ras，raf，sis，myb和myc等原癌基因表達水平升高。研究表明，嚴重慢性RA患者中存在抑癌基因p53發生突變的現象，導致細胞凋亡的減少[4]。研究發現，IHH-Gli信號通路參與CIA-SF的增殖機制[5]。JAK/STAT信號通路上調凋亡抑制因子Bcl-2、Bcl-xl的表達，該信號通路在RASFs的增殖中具有重要作用，引起滑膜組織凋亡失衡，是RASFs增殖調控的重要通路之一[6]。

2 滑膜成纖維細胞與炎癥反應

滑膜成纖維細胞能夠產生IL、干擾素(IFN)、TNF、集落刺激因子、生長因子和趨化因子等細胞因子。活化的T細胞可以和滑膜成纖維細胞發生粘附，增加ICAM-l 和 VCAM-l 的表達，促進 TNF-α、IFN-y和 IL-6 的分泌。研究發現，miR-223 在類風濕關節炎T 細胞中表達上調，從而抑制 IGF-1(insulin-like growth factor-1)的表達，促進 IL-10 的產生，抑制 IL-17 的生成，調控促炎性因子和抗炎性因子的分泌[7]。在體外利用IL-1β誘導滑膜細胞可以使TNF-α和IL-1β表達升高，刺激滑膜細胞11β-HSD1的表達上調，與糖皮質激素共存時能夠增強11β-HSD1的轉換活性，抑制炎癥因子表達，下調炎癥誘發的11β-HSD1表達升高，推測可能與滑膜細胞的反饋性調節有關[8]。CRP在炎癥反應中具有重要作用，該蛋白和CD32、CD64結合，通過激活NF-κB信號通路刺激炎癥因子的產生；IL-1 β和TNF-α的產生又可以刺激CRP的產生，從而周而復始，導致炎癥反應加重[9]。研究表明，α1，3-巖藻糖基轉移酶-Ⅴ(FucT-Ⅴ)與滑膜組織中巨噬細胞、成纖維細胞、嗜中性粒細胞和活性T淋巴細胞存在共定位關系，表明FucT-Ⅴ可能參與調節類風濕性關節炎的炎癥反應[10]。有研究表明，存在于真核細胞中的一種染色體蛋白高遷移率族蛋白1(high mobility group box protein 1，HMGB1)，在滑膜成纖維細胞介導炎癥反應中具有重要作用，該蛋白可以激活RASFs招募炎性細胞，發揮促炎細胞因子作用，從而參與炎癥的啟動、放大和維持；除此之外，該蛋白還可以激活RASFs參與自身免疫反應，維持RA的慢性炎癥[11]。

3 滑膜成纖維細胞與血管新生

新生血管(angiogenesis)的形成是炎癥性關節炎早期的一個重要病理變化特征，RA滑膜血管的新生已經被科學研究證實。在 RA 中，滑膜內層表現出高度血管化，新生的血管能夠提供生長所需的氧氣和營養物質。RASFs能釋放許多促血管生成的細胞因子和生長因子，如血管內皮生長因子(VEGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、成纖維細胞生長因 子(FGF)、粒細胞集落刺激因子(G—CSF)、轉化生長因子β(TGF—β)、表皮生長因 子(EGF)和血管生成素-1(Ang-1)等。研究表明，滑膜組織中內源性的血管內皮細胞生長因子(VEGF)表達上調[12]，并且其含量與疾病的嚴重程度具有相關性，滑膜內的低氧環境中存在的低氧誘導因子(HIF)可以誘導血管生長因子的表達。VEGF的刺激可以引起基底膜外的細胞與血管壁分離，然后內皮細胞分泌的MMP可以分解基底膜，導致連接松散；血漿蛋白進入細胞外基質(ECM)，為血管生成過程中的細胞遷移提供支架。研究發現，很多因素與內皮細胞遷移相關，如VEGF、細胞外基質成分、趨化因子、整合素，以及DLL4-Notch信號通路等[13]。

4 滑膜成纖維細胞的破壞作用

滑膜成纖維細胞可以侵襲軟骨和破壞骨組織已被科學研究所證實，這種侵蝕破壞能力主要與粘附因子和基質降解酶有關。組織蛋白酶和基質金屬蛋白酶(MMP)是滑膜成纖維細胞介導軟骨組織損傷的重要物質，可以降解軟骨和骨組織[14]，其中MMP-1、3、9、10 和13在 RASFs 中具有重 要 作 用。研 究 發 現，某 些 miRNA 能 夠 調 控MMPs 的分泌，從而間接調控RASFs 的侵襲，它對細胞外基質蛋白具有降解作用，為RASFs 的侵襲提供良好的環境。例如，miR-203 可以激活NF-κB 信號通路從而提高 MMP-1的表達，促進RASFs 侵襲軟骨[1]。

另外，成纖維細胞所分泌的 RANK 配體也具有重要作用，該配體能夠促進破骨細胞分化和激活導致骨侵蝕[15]。RASF侵襲作用與IL-1β刺激有關，且與巨噬細胞的炎性反應響應。與侵襲有關的基因包括扭曲的螺旋-環-螺旋轉錄因子1(TWIST1)和骨膜素成骨細胞特異性因子(POST)[16-17]，以及缺氧調節的基因如MMP2和趨化因子受體CXCR4 等[18]。成纖維細胞分泌一些酸性物質降低環境的pH 值，可以通過促進骨吸收產生直接破壞作用。證據表明，波形蛋白(Vimentin)與活性型盤狀結構域受體2(DDR2)的可以發生相互作用，Vimentin通過與DDR2發生相互作用可以介導RA FLS細胞大量分泌MMPs及促進RAFLS細胞侵襲、遷移和關節軟骨破壞[19]。

5 展望

雖然對RA進行了大量的科學研究，證實了RASFs在異常增殖、介導炎癥反應、血管新生、軟骨和骨組織侵襲等方面具有重要作用，但是，RA的病因和發病機理仍然沒有完全清楚，因此，對RA的發病機制進行更深一步的研究具有重要意義。隨著于RA研究的進一步深入，對RASFs的研究必將會引起越來越多的研究者關注，例如，對miRNA的深入研究，可以加深人們對 RA發病機理的認識，并且為治療RA提供新的思路和參考，利用miRNA的表達特異性可以進行疾病的診斷和預后。基于RASFs 在RA中的重要作用，越來越多的研究興趣集中到如何抑制RA-SFB的異常增殖和功能上，試圖通過抑制RASF在RA發生過程中的不同階段產生的效應，從而防止關節破壞、保護關節功能，因此，RASFs是一個潛在的具有重要意義的類風濕關節炎的治療靶點，為該病的防治以及新藥的研發提供了重要思路和參考。

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2016-01-29

重慶市教委科技項目(KJ1503406)

呂永智(1978-)，男，副教授，碩士,研究方向為分子

病理與藥物干預，E-mail：freeally2005@126.com

S852.33

A

0529-6005(2016)10-0059-02