臨床藥師參與1例熱帶念珠菌血癥患者抗感染治療的實踐

許夏燕，梁虹藝，季　波，袁　進#（1.深圳市羅湖區人民醫院藥劑科，廣東深圳　518000；.廣州軍區廣州總醫院藥劑科，廣州　510010）

臨床藥師參與1例熱帶念珠菌血癥患者抗感染治療的實踐

許夏燕1，2＊，梁虹藝2，季波2，袁進2#（1.深圳市羅湖區人民醫院藥劑科，廣東深圳518000；2.廣州軍區廣州總醫院藥劑科，廣州510010）

目的：探討臨床藥師在重癥感染患者藥物治療中的作用。方法：臨床藥師參與1例熱帶念珠菌血癥患者的藥物治療過程，協助醫師調整抗感染治療方案：根據血培養結果，建議改用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉3.75 g，ivgtt，q8 h+注射用醋酸卡帕芬凈50 mg（首劑量70 mg），ivgtt，qd對癥治療；考慮到患者行血漿置換術，建議將注射用醋酸卡帕芬凈的日劑量增加至50 mg，ivgtt，bid；考慮到棘白菌素類藥物可能存有“矛盾現象”，建議將抗感染方案調整為注射用醋酸卡帕芬凈50 mg，ivgtt，qd+注射用兩性霉素B 0.1 mg/kg，ivgtt，qd，并密切監護患者有無過敏、皮疹、腎功能損害等不良反應。結果：醫師采納臨床藥師建議，患者生命體征平穩，血培養未見熱帶念珠菌，轉至普通病房繼續治療。結論：臨床藥師參與重癥感染患者的治療過程，結合患者血培養結果、臨床癥狀和藥物作用特點，檢索相關疾病治療指南，協助醫師調整抗感染方案，密切監護可能出現的不良反應，保證了抗感染治療的有效性和安全性。

臨床藥師；念珠菌血癥；熱帶念珠菌；卡泊芬凈；矛盾現象

念珠菌血癥是醫院感染的重要類型，位居醫院血流感染發病率的第4位，病死率高達39.2%[在重癥監護室（ICU）可達47.1%]。發生侵襲性念珠菌血癥的主要危險因素包括念珠菌定植、接受廣譜抗菌藥物治療、使用中央靜脈導管、全腸外營養、行胃腸道或心臟外科手術、入住ICU、住院時間延長、中性粒細胞減少、全身應用糖皮質激素和糖尿病等。既往念珠菌血癥主要由白色念珠菌所致，約占致病菌的50%～70%。近年來，非白色念珠菌感染呈增多趨勢，約占55%，主要包括光滑念珠菌（24.5%）、近平滑念珠菌（13.3%）和熱帶念珠菌（12.2%）等[1]。本文通過臨床藥師參與1例熱帶念珠菌血癥患者抗感染的藥物治療過程，探討臨床藥師在重癥感染患者藥物治療中的作用。

1　病例資料

患者男性，38歲，2015年6月3日因“突發胸痛，高熱”于當地醫院就診，診斷為“急性主動脈夾層，A型”，次日轉入廣州軍區廣州總醫院心臟外科，于全身麻醉下行升主動脈術、主動脈弓置換術、降主動脈腔內隔絕術和心包剝脫術。入院第3天，患者高熱，體溫（T）39.7℃，尿量減少，血肌酐升高，行床旁血液濾過，但膽紅素、轉氨酶持續升高，血小板進行性下降；入院第10天，患者出現休克；入院第14天，患者病情未見好轉，為進一步治療轉至內科ICU。

患者入科時清醒，較煩躁，皮膚、鞏膜重度黃染。入科查體：T 39.2℃，心率（P）130次/min，呼吸（R）26次/min，血壓（BP）113/76 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）；實驗室檢查：酸堿度（pH）7.557，二氧化碳分壓（PaCO2）21.9 mmol/L，氧分壓（PaO2）117 mmol/L，白細胞計數（WBC）12.12×109L－1，中性粒細胞百分比（N%）93.0%，血紅蛋白（Hb）105 g/L，血小板計數（PLT）89×109L－1，總膽紅素（TBIL）815.8 μmol/L，直接膽紅素（DBIL）577.2 μmol/L，白蛋白（ALB）47.7 g/L，肌酐（Cr）150 μmol/L，天冬氨酸轉氨酶（AST）194 U/L，丙氨酸轉氨酶（ALT）96 U/L，肌酸激酶（CK）1 115 U/L，血氨（NH3）31 μmol/L，B型鈉尿肽前體（pro-BNP）3 349 pg/ml，降鈣素原（PCT）23.52 ng/ml。急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ）13分，序貫器官衰竭估計評分（SOFA）13分。入科診斷：（1）重癥膿毒癥，膿毒癥休克，多器官功能障礙綜合征（MODS，心、肺、肝、腎和腸道）；（2）急性主動脈夾層術后。

2　治療過程

患者于外院治療時，曾使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南等廣譜抗菌藥物對癥治療，但療效不佳。入科后，醫師經驗性地給予注射用鹽酸頭孢吡肟1 g，ivgtt，q8 h+注射用鹽酸萬古霉素1 g，ivgtt，q12 h抗感染治療。入科第2天，患者淺昏迷，行氣管切開，以呼吸機輔助呼吸，T 36.2℃，P 112次/min，R 14次/min，BP 120/79 mm Hg（每分鐘予去甲腎上腺素0.4 μg/kg維持體征）?；颊哽柲?、全身皮膚深度黃染，行血漿置換術和高通量血液濾過腎替代術，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音，WBC 12.57×109L－1，N%93.1%，PLT 51×109L－1，PCT 43.33 ng/ml，TBIL 851.5 μmol/L，DBIL 630.5 μmol/L，ALT 84 U/L，Cr 375 μmol/L，（1，3）-β-D-葡聚糖試驗（G試驗）陰性，病原菌未明。

入科第4天，患者全身應激反應明顯，WBC 15.86×109L－1，TBIL 829.6 μmol/L，DBIL 624.0 μmol/L，ALT 102 U/L，G試驗＞1 000 pg/ml，血培養示熱帶念珠菌（+），考慮患者存在侵襲性熱帶念珠菌感染。臨床藥師建議，將抗感染方案調整為注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉3.75 g，ivgtt，q8 h+注射用醋酸卡泊芬凈50mg（首劑量70mg），ivgtt，qd，醫師予以采納。

入科第9天，患者經多次血漿置換后皮膚黃染情況稍有好轉，但感染仍較重，WBC 17.83×109L－1，N%95.0%，PLT 26× 109L－1，ALB 33.1 g/L，PCT 3.46 ng/ml。患者侵襲性熱帶念珠菌血流感染明確，血培養仍示熱帶念珠菌（+），卡泊芬凈對其敏感，臨床藥師考慮血漿置換術后卡泊芬凈血藥濃度下降，建議增加注射用醋酸卡泊芬凈劑量至50 mg，ivgtt，bid，醫師予以采納。

入科第12天，血培養仍提示熱帶念珠菌（+）。臨床藥師查閱文獻后發現，棘白菌素類藥物有自相矛盾的殺菌作用（即“矛盾現象”），其中卡泊芬凈對熱帶念珠菌的矛盾現象出現率最高[2]。因此，臨床藥師建議調整抗感染方案為：注射用醋酸卡泊芬凈50 mg，ivgtt，qd+注射用兩性霉素B 0.1 mg/kg，ivgtt，qd，使用兩性霉素B前先靜脈注射地塞米松磷酸鈉注射液5 mg，以減輕兩性霉素B的副作用，并密切監護患者有無出現過敏、皮疹、腎功能損害、血鉀水平變化、心律失常等不良反應，醫師予以采納。

入科第18天，患者脫離呼吸機，全身皮膚黃染情況好轉，T 37.2℃，P 98次/min，R 20次/min，BP 117/74 mm Hg，WBC 11.83×109L－1，N%78.0%，PCT 1.46 ng/ml，血培養未見熱帶念珠菌。

入科第23天，患者生命體征平穩，呼吸平順，為減少ICU耐藥菌感染，轉至普通病房繼續治療。

3　藥學監護與用藥分析

3.1患者初始抗真菌方案選擇及治療失敗的原因分析

氟康唑是念珠菌血癥患者的標準治療藥物，但近10年的監測數據顯示熱帶念珠菌對唑類抗真菌藥物的耐藥率明顯升高，并且明顯高于白色念珠菌[3]。棘白菌素類藥物對所有念珠菌屬均具顯著殺菌活性，且療效好、安全性高、藥物相互作用少[4]。因此，2009年《美國念珠菌病治療臨床實踐指南》[4]建議，對于中、重癥患者（血流動力學不穩定）、近期曾使用吡咯類藥物的患者、對吡咯類藥物或兩性霉素B過敏/不耐受或存在克柔念珠菌、光滑念珠菌感染等高危患者，推薦使用棘白菌素類藥物。該患者為重癥膿毒血癥，血流動力學不穩定，根據《念珠菌病診斷與治療（專家共識）》[1]的建議，對于非中性粒細胞減少的中、重度念珠菌血癥成人患者，宜首選卡帕芬凈。但該患者治療數天后，仍反復高熱，多次血培養均示熱帶念珠菌（+），提示治療效果不佳，可能與以下幾方面因素有關：①棘白菌素類抗真菌藥物的作用靶位點是1，3-β-D-葡聚糖合成復合體的Fksp亞基，國外有熱帶念珠菌對棘白菌素類藥物耐藥的個案報道，并且證實由于FKS基因突變導致Fksp亞基氨基酸發生替換，從而使菌株的最低抑菌濃度（MIC）升高，對棘白菌素類藥物產生耐藥，最終導致臨床治療失敗[5]。②棘白菌素類藥物有“矛盾現象”，即棘白菌素類藥物質量濃度較低時，真菌對其表現為敏感，但隨著質量濃度的升高，真菌對其敏感性反而下降，甚至產生耐藥的現象。該現象很少在光滑念珠菌的藥敏試驗中發生，但在熱帶念珠菌對3種棘白菌素類藥物（卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈）的藥敏試驗中均出現了“矛盾現象”[2]。該患者增加卡泊芬凈日劑量后，血培養熱帶念珠菌仍為陽性，可能與發生了“矛盾現象”有關。③念珠菌對環境有很強的適應能力，可在植入體內的人工器官或導管等生物材料表面形成生物被膜。生物被膜由基底芽生孢子層、菌絲成分和細胞外多聚基質等3部分構成，其形成的一個重要后果是對臨床常用抗真菌藥物產生耐藥性，也是導致臨床致病真菌反復感染、治療效果不佳的重要原因[6]。

3.2患者抗真菌藥物聯用方案的選擇

目前的研究資料不支持聯合治療作為侵襲性真菌感染的初始治療方案。但對于使用單藥治療病情仍在進展的嚴重播散性真菌感染、中樞神經系統真菌感染和多重耐藥菌株感染等，應考慮聯合用藥。該患者反復多次血培養示熱帶念珠菌（+），且使用卡泊芬凈抗真菌治療多日病情仍無改善，故考慮抗真菌藥物聯合治療方案。聯用具有協同作用的藥物（如棘白菌素類+唑類或棘白菌素類+兩性霉素B）均可有效治療混合性感染、擴大抗菌譜、減輕毒副作用和減少耐藥的產生[7]。在體外試驗中，卡泊芬凈+伊曲康唑作用于曲霉菌，米卡芬凈+伏立康唑作用于光滑念珠菌，卡泊芬凈+兩性霉素B作用于近平滑念珠菌株，均顯示出協同作用[8-10]。Oz Y等[11]研究證實，對于克柔念珠菌，卡泊芬凈和兩性霉素B聯用效果優于單用抗真菌藥物；Rieger CT等[12]將多烯類和棘白菌素類藥物聯用于血液腫瘤患者侵入性真菌疾病的治療，臨床療效表現為相加，且沒有出現肝中毒或腎衰竭的情況。

綜上，該患者可選用棘白菌素類+唑類或者棘白菌素類+兩性霉素B的藥物方案，但該患者肝功能呈進行性損害，且伏立康唑具有肝毒性，可能會增加對患者肝臟的損害；同時，由于臨床廣泛使用氟康唑預防和治療真菌感染，使得唑類藥物的耐藥性大大增加；再加之該患者已使用棘白菌素類藥物治療10余天，效果不佳，考慮可能與病原菌生物被膜的形成有關。生物被膜可使真菌對宿主防御機制抵抗性增強、對抗真菌藥物的敏感性下降，從而引起反復感染和耐藥。棘白菌素類藥物可通過抑制真菌細胞與生物材料的黏附、改變被膜內細胞的形態及代謝狀態、抑制菌絲的形成來發揮抑制生物被膜的作用[13]。因此，最終選擇棘白菌素類+兩性霉素B的聯用方案進行抗真菌治療。

3.3兩性霉素B的藥學監護

兩性霉素B是目前治療嚴重深部真菌感染的特效藥，但是嚴重的腎毒性和輸注相關全身反應限制了其臨床使用。應用兩性霉素B時需注意：①應以葡萄糖注射液作為溶劑（若以氯化鈉注射液為溶劑，配伍后2 h內會出現沉淀，有效藥物含量降至57%[14]）。②使用兩性霉素B應從小劑量開始，每日0.1～0.25 mg/kg，逐漸增量至每日1 mg/kg，滴注時間不少于6～8 h或持續滴注12～24 h，滴注前10～30 min應給予糖皮質激素或抗組胺藥物，以減少輸液反應[15]。③在滴注過程中，臨床藥師需密切觀察患者發熱、寒戰、惡心等癥狀，并監測P、BP值，出現畏寒時應減慢輸注速度或暫停，并監測患者肝、腎功能及耐受情況，逐日增加藥品劑量。④兩性霉素B可抑制腎小管對鉀的重吸收，從而導致低血鉀癥，臨床藥師應每日密切監測患者的電解質水平，并行心電監護，且應在開始用藥時就常規補鉀4～6 g/d[16]。⑤兩性霉素B所致腎中毒發生率超過50%，其腎功能損害多數是暫時的，永久性腎功能損害和兩性霉素B累積劑量相關（我國成人日劑量＜7 mg/kg對腎功能影響小，總劑量＜4 g基本不會發生不可逆的腎功能損害）[17]。在使用兩性霉素B的過程中，臨床藥師應密切監測患者的腎功能。該患者在整個住院過程中并未發生腎功能損害，加之已行持續性腎臟替代治療，故兩性霉素B對其腎功能的影響較小。

4　結語

通過藥學實踐，臨床藥師以積極的態度參與到該患者的抗感染藥物治療過程中，結合其血培養結果、臨床癥狀和藥物作用特點，檢索相關疾病治療指南等，協助醫師調整抗感染治療方案，積極推動藥物治療方案的實施，并制訂了詳細的藥學監護計劃，發現問題及時解決，保證了抗感染治療的有效性和安全性。

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（編輯：張元媛）

Practice of Clinical Pharmacists Participating in Anti-infective Treatment for A Patient with Tropical Candidemia

XU Xiayan1，2，LIANG Hongyi2，JI Bo2，YUAN Jin2（1.Dept.of Pharmacy，Shenzhen Luohu District People’s Hospital，Guangdong Shenzhen 518000，China；2.Dept.of Pharmacy，Guangzhou General Hospital of Guangzhou Military Command，Guangzhou 510010，China）

OBJECTIVE：To explore the role of clinical pharmacists participating in drug therapy for patients with severe infections.METHODS：Clinical pharmacists participated in drug treatment for a patient with tropical candidemia and assisted physicians to adjust anti-infective treatment plan.According to the results of blood culture，clinical pharmacists suggested Piperacillin sodium and tazobactam sodium for injection 3.75 g，ivgtt，q8 h+Caspofungin acetate for injection 50 mg（initial dose of 70 mg），ivgtt，qd，for symptomatic treatment；increased the daily dose of Caspofungin acetate for injection to 50 mg，ivgtt，bid due to plasma exchange；Caspofungin acetate for injection 50 mg，ivgtt，qd+Amphotericin B for injection 0.1 mg/kg，ivgtt，qd for anti-infective plan due to the possible“contradiction”of echinocandins；closely monitored ADR，such as allergy，erythra，renal function injury.RESULTS：Physicians adopted the suggestions of clinical pharmacists，vital sign of patient kept stable，and tropical candidemia was not detected in the blood culture；the patient was transferred to general ward for further treatment.CONCLUSIONS：Based on the results of blood calture，clinical symptoms and the characteristics of drug effects，clinical pharmacists participated in the treatment for the patient with severe infection，retrieved related treatment guideline，assisted physicians to adjust anti-infective plan and closely monitored possible ADR so as to guarantee the effectiveness and safety of anti-infective treatment.

Clinical pharmacists；Candidemia；Candida tropicalis；Caspofungin；Contradiction

R97

A

1001-0408（2016）29-4158-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.42

＊主管藥師。研究方向：抗感染臨床藥學。電話：0755-82182992。E-mail：xuxiayan2001@163.com

副主任藥師，碩士。研究方向：抗感染臨床藥學。電話：0755-82182992。E-mail：yuanjin-888@163.com

（2015-11-16

2016-08-14）