臨床藥師參與心臟瓣膜置換術后并發急性腎衰竭患者的抗凝治療

成云蘭，夏宗玲

(蘇州大學附屬第三醫院藥事科，江蘇 常州　213000)

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臨床藥師參與心臟瓣膜置換術后并發急性腎衰竭患者的抗凝治療

成云蘭*，夏宗玲#

(蘇州大學附屬第三醫院藥事科，江蘇 常州213000)

目的：探討臨床藥師參與心臟瓣膜置換術后并發急性腎衰竭患者的抗凝治療、協助醫師制訂連續腎臟替代療法(continuous renal replacement therapy，CRRT)用藥方案的實踐。方法：臨床藥師參與3例典型心臟瓣膜置換術后并發急性腎衰竭患者的藥物治療過程，闡明心臟瓣膜置換術后并發急性腎衰竭的三大常見原因及其CRRT抗凝治療方案，根據不同病因制訂個體化的CRRT抗凝方案，并跟進治療效果，提供藥學服務，調整治療方案。結果：醫師接受了臨床藥師的治療建議，患者治療過程順利，病情好轉出院。結論：臨床藥師根據自身掌握的疾病病理生理特點和藥學知識，可以有效地協助醫師確立更適當的個體化治療方案。

心臟瓣膜置換術； 抗凝治療； 急性腎衰竭； 連續腎臟替代療法

急性腎衰竭(acute renal failure，ARF)是心臟瓣膜置換術后的嚴重并發癥之一，發生率為1%～10%，ARF的病死率高達45%～90%，故積極有效的治療十分必要[1]。心臟瓣膜置換術后并發ARF的原因很多，如：術前腎功能不全或心功能不全，術后低心排血量是造成腎功能不全和腎衰竭的主要原因；另外，手術時間長、人工心肺機的機械作用、早期低心排血量、心搏驟停、嚴重心律失常、肺功能不全、大量輸注庫存血等均可影響血流動力學，引起有效循環血量不足，使腎素-血管緊張素系統興奮，血管升壓素分泌增多，從而使腎血流量減少，腎小球濾過率下降，最終導致腎損害[2]。不論是何種原因引起的ARF，術后往往都需要行連續腎臟替代療法(continuous renal replacement therapy，CRRT)和相應的對癥支持治療，但CRRT治療過程中的抗凝方案卻需根據患者個體情況、臨床表現、疾病發展進行個體化制訂。現分析討論臨床藥師參與3例典型心臟瓣膜置換術后并發ARF患者CRRT抗凝治療的藥學實踐，以期對今后工作有所指導和啟示。

1　病例資料

病例1：女性患者，21歲，因“體檢發現房間隔缺損半年”入院。診斷為先天性心臟病(房間隔缺損)、三尖瓣重度關閉不全、二尖瓣輕-中度關閉不全、中度肺動脈高壓。入院后排除手術禁忌在全麻體外循環下行“房間隔缺損修補+人工機械三尖瓣置換+二尖瓣成形”術，術程6.17 h，術后安返心胸外科監護室(cardiac intensive care unit，CICU)。術后第2日心電監護示心率(HR)138次/min，血壓(Bp，收縮壓/舒張壓)79/48 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，中心靜脈壓(CVP)14 mmHg，意識尚失、呼吸減慢，小便困難、量少，急查活化部分凝血活酶時間(APTT)137.4 s，凝血酶原時間(PT)39.2 s、國際標準化比值(INR)3.37，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)3 663 U/L、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)6 805 U/L，血肌酐(Cr)250 μmol/L。立即給予輸注血漿、血小板、冷沉淀控制出血，氣管插管、CRRT穩定內環境，血管活性藥物等對癥支持治療。臨床藥師會診后認為患者處于消耗性低凝血期并逐漸進入繼發性纖溶亢進期，已經出現失血性休克，建議在輸注血漿、血小板的同時加用注射血凝酶和止血劑氨甲環酸止血治療，同時CRRT選擇無肝素抗凝法，降低繼續出血的風險。連續治療9 d后，患者生命體征逐漸平穩，拔除氣管插管、停用血管活性藥物，患者凝血機制逐漸恢復正常。臨床藥師建議CRRT加用低分子肝素首劑量60～80 IU/kg、維持量30～40 IU/kg體外抗凝，降低CRRT時管路堵塞風險，防止機械瓣膜血栓形成。繼續治療4 d后，患者肝功能和凝血功能逐漸恢復，開始華法林抗凝治療，并根據INR調整藥物劑量。經治療后患者好轉出院。

病例2：女性患者， 61歲，因“風濕性心臟病術后15年，活動后胸悶、乏力1年”入院。診斷為風濕性心臟病、二尖瓣狹窄伴關閉不全、二尖瓣狹窄擴張術后、心房顫動、心功能Ⅲ級。入院后排除手術禁忌在全麻體外循環下行“二尖瓣、主動脈瓣機械瓣置換+三尖瓣成形術”，手術用時3.917 h，手術順利，術后安返CICU。術后血壓70/42 mmHg，尿量不足20 ml/h，CVP 6～7 mmHg，Cr 210 μmol/L并進行性升高，血清鉀離子濃度5.07 mmol/L，全身組織水腫，當日查APTT 34.7 s，D-二聚體4.1 mg/L，ALT 351 U/L，AST 185 U/L，直接膽紅素63 μmol/L，血小板計數(PLT)61×109/L。立即給予呼吸機輔助呼吸，肝素抗凝法CRRT治療維持內環境，血管活性藥物維持循環，輸注少白紅細胞、病毒滅火冰凍血漿、人凝血酶原復合物及補充血容量等對癥支持治療。患者無凝血功能異常，血液透析2 d后PLT降至45×109/L。臨床藥師會診建議停用肝素抗凝法，使用枸櫞酸抗凝法CRRT，同時給予華法林2.5 mg抗凝治療。連續枸櫞酸抗凝法CRRT治療5 d后，患者病情平穩，腎功能逐漸恢復，停止CRRT治療。臨床藥師建議繼續華法林抗凝治療，并根據INR調整藥物劑量。經治療后患者好轉出院。

病例3：男性患者，50歲，因“反復胸悶氣促1月余”入院。診斷為二尖瓣脫垂伴關閉不全，肺動脈高壓，高血壓病，糖尿病。入院后在全麻體外循環下行“二尖瓣瓣環成形”術，手術用時4.5 h，手術順利，術后安返CICU。術后出現血尿，實驗室檢查提示血紅蛋白、紅細胞計數、PLT進行性下降，Cr 366 μmol/L，AST 136 U/L，乳酸脫氫酶 124 U/L。給予血管活性藥物、輸血、冷沉淀、血小板對癥支持治療無好轉，立即急診全麻體外循環下行“二尖瓣機械瓣置換”術，手術用時5.25 h，手術順利，術后安返CICU。術后臨床藥師會診，建議采用枸櫞酸鈉抗凝法CRRT，并口服華法林抗凝治療，治療過程監護肝功能、血常規，如出現肝功能進一步損傷則考慮調整CRRT抗凝方案。持續床邊CRRT治療14 d后，患者生命體征平穩，氨基轉移酶、紅細胞計數、血紅蛋白、血小板計數恢復正常，轉入普通病房。

2　討論

2.1CRRT抗凝劑的選擇

CRRT常用的抗凝劑為普通肝素、低分子肝素、無肝素和局部枸櫞酸鈉[3-4]，也有使用華法林抗凝的報道[5]。臨床藥師應全面考慮患者發生ARF的原因及臨床表現，參與制訂最佳抗凝方案。以上3例患者分別代表了瓣膜置換術后致ARF的3大原因：彌散性血管內凝血(disseminated or diffuse intravascular coagulation，DIC)合并多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)、低心排血量合并血小板減少癥、溶血性急性腎功能不全。

患者1術后第2日發生急性肝損害、腎衰竭、出血性休克，APTT、PT均顯著延長，INR顯著升高，DIC合并MODS的診斷明確。患者處于消耗性低凝血期并逐漸進入繼發性纖溶亢進期，已經出現失血性休克，失血導致血液中的凝血因子大量喪失，故建議在輸注血漿、血小板的同時加用注射用血凝酶和止血劑氨甲環酸止血治療。田惠玉等[6]報道，對于高出血風險的MODS患者，采用小劑量肝素抗凝更能保證血液濾過治療的順利進行，但當APTT>正常值2倍及2倍以上時，應使用無肝素法CRRT。Morabito等[7]研究結果顯示，對于心臟術后合并重度腎功能不全的危重患者，無局部抗凝條件可采用非抗凝策略，對于高出血風險的患者進行無抗凝劑CRRT，應注意用肝素化0.9%氯化鈉注射液預沖管路、置換液前稀釋和高血流量(200～300 ml/min)，以減少凝血可能。與低劑量肝素相比，無抗凝策略既不影響管路壽命，又不增加出血風險。該患者目前處于纖溶亢進期，出血風險高，藥師建議使用無肝素法CRRT，阻止APTT的進一步延長，降低患者出血風險。無肝素法連續透析9 d后，患者肝損害好轉，無出血，凝血功能逐漸恢復正常，此時患者一方面需繼續補充凝血酶降低出血風險，一方面行CRRT時需抗凝以保證體外管路及濾器的通暢。因此，該患者的抗凝難點在于如何同時保證抗凝治療和CRRT抗凝的有效性，且不發生出血、濾器或管路堵塞等不良事件。臨床藥師建議加用低分子肝素60～80 IU/kg、維持量30～40 IU/kg體外CRRT抗凝，既保障了CRRT的順利進行，又可以有效降低瓣膜置換術后栓塞的風險。經治療后，患者MODS、DIC得以糾正，開始華法林常規抗凝治療。2010年《ICU中血液凈化的應用指南》中指出，高出血風險患者的CRRT建議局部抗凝，目前常用枸櫞酸抗凝法。但藥師會診后認為該患者不適合使用該抗凝方法，原因為患者合并肝功能異常，同時存在低血壓、組織灌注不足、缺氧、MODS，在長程的局部枸櫞酸抗凝CRRT治療中，會有大量枸櫞酸進入體內，而此時機體對枸櫞酸的清除能力可能也會發生異常，易導致枸櫞酸蓄積，引起低鈣血癥、代謝性酸堿紊亂等，故藥師未建議使用枸櫞酸鈉抗凝法。

患者2術后因低心排血量出現ARF，氨基轉移酶升高，PLT 61×109/L，肝素抗凝法CRRT治療2 d后PLT進行性下降至45×109/L。臨床藥師會診后考慮血容量不足導致低血容量性休克，并發急性腎功能損傷，建議加強患者補液后的監護，以防出現水鈉潴留，保證出入量平衡，患者紅細胞計數、PLT降低一方面考慮術中失血，另一方面考慮為抗凝藥肝素引起的可能[8-9]。葛衛紅等[10]報道，枸櫞酸鈉通過絡合鈣離子，從而阻斷其參與凝血過程，產生抗凝作用，在CRRT過程中枸櫞酸僅在體外動脈端輸入，從而可防止管路部分血液凝固，在體外循環末端輸注鈣離子從而使回心血液鈣離子濃度維持在正常的生理水平，不影響體內的凝血過程。因此，枸櫞酸既可以有效地進行抗凝，又不致于增加患者出血的風險，也不會像肝素一樣誘導血小板計數降低，甚至還有抗炎和抗氧化應激作用，該患者進行CRRT時使用枸櫞酸是一個良好的選擇，故建議停用肝素抗凝法，改為枸櫞酸鈉體外抗凝法，以防PLT進行性下降，同時輸注血小板。經治療后，患者腎功能逐漸恢復，PLT基本恢復正常。

患者3術后出現人工機械瓣環引起瓣周紅細胞損害，游離血紅蛋白增多，超過游離血紅蛋白的“腎閾”后出現血紅蛋白尿，血紅蛋白阻塞腎小管，導致溶血性出血合并ARF。該患者術后發生瓣環周圍組織溶血性出血，PLT降低，復查凝血功能尚可，未發生全身DIC，氨基轉移酶應激性升高，未出現嚴重的肝損害，可使用枸櫞酸鈉抗凝，但需嚴密監測枸櫞酸累積的風險[11]。故臨床藥師建議術后CRRT采用枸櫞酸鈉抗凝法，由于枸櫞酸鈉僅在體外發揮抗凝作用，不影響體內凝血過程，需同時服用華法林預防血栓栓塞事件。經治療后，患者好轉出院。

2.2華法林抗凝給藥時間的監護

體外循環下心臟手術有關出凝血的主要并發癥為術中、術后出血和血栓形成或血栓栓塞。Langstrom等[12]發現，體外循環下心臟手術術中和術后2 d，凝血因子(FVⅡ)顯著低于術前，凝血瀑布激活，大量凝血因子消耗，致使血液呈低凝狀態。另外，術后機體應激纖維蛋白原反應性增高，以及術后輸血和血漿制品，補充了纖維蛋白原和部分凝血因子，造成術后24 h后的血液呈現高凝狀態，一旦有外來因素影響，則可發生血栓形成或血栓栓塞。因此，瓣膜置換術后患者，應盡早給予抗凝治療。刁明強等[13]研究結果顯示，機械瓣膜置換術后早期有凝血、纖溶、血小板等系統功能紊亂，機體總體呈低凝狀態，華法林抗凝真空期并無血栓形成的危險，術后2 d給予華法林即可降低出血風險又可達到有效預防血栓栓塞風險的可能。同時，還應結合患者的病情，評估出血與栓塞風險。臨床藥師會診分析，患者1術后第2日出現DIC、出血性休克，凝血機制紊亂，INR高達4.96，處于低凝期，因此建議停用華法林；術后第10日患者開始間斷血液濾過，凝血功能逐漸恢復；術后第15日，PT/INR恢復至12.2 s/1.06后，臨床藥師建議開始口服華法林起始劑量1.5 mg抗凝治療，根據INR調整治療方案，并根據《華法林抗凝治療中國專家共識》[14]和美國胸內科醫師學會第9版《抗栓治療及預防血栓形成指南》(ACCP9)[15]制訂INR的目標范圍為2.0～3.0。患者2和患者3術后發生ARF，但都未出現凝血功能異常，根據文獻報道患者24 h后將進入高凝狀態，故藥師建議在瓣膜置換術后第2日給予華法林2.5 mg、每晚1次抗凝治療。醫師采納了藥師的建議，這2例患者分別在給藥后4、6 d抗凝達標。

2.3臨床藥師參與抗凝治療的作用

臨床藥師在抗凝方案制訂中，需全面考慮患者術后發生急性腎功能不全的原因，結合實驗室檢查結果和治療指南、循證醫學證據及相關文獻報道，提出有理有據的抗凝治療方案。在方案執行過程中，不僅需監護療效，還需要給予全面的藥學監護，包括患者用藥依從性的監護、治療藥物安全性的監護，如華法林不良反應的監護、CRRT期間其他聯合用藥的監護。雖然華法林血漿蛋白結合率高，不易被血液凈化清除[16]，但CRRT有可能對患者聯用的其他藥物的清除速率產生影響，從而改變這些藥物的體內代謝過程而影響藥效。

2.3.1華法林所致不良反應的監護：華法林的療效存在顯著的個體差異和種族差異，過量使用可導致出血，長期用藥的出血發生率約為4%，出血危險性可達1%～5%[17]，肝功能受損患者服用同等劑量華法林后的INR較肝功能正常者偏高，且易導致出血并發癥[18]。3例患者均有不同程度的肝功能損傷，臨床藥師需更嚴密地加強凝血功能監測，降低出血風險。同時也有華法林引起自身免疫性肝炎[19]、眼玻璃體出血致視物不清[20]的報道等，臨床藥師在藥學查房過程中都需要予以重視，一旦發現應及時與臨床醫師溝通，制訂相應處理方案。

2.3.2華法林與藥品、食品相互作用的監護：華法林作為維生素K拮抗劑，與多種藥品、食品存在相互作用，如廣譜抗菌藥物、胺碘酮、非甾體抗炎藥、維生素K含量高的蔬菜、具有代謝酶抑制作用的果汁(葡萄柚汁)等。臨床藥師需監護患者用藥過程中是否聯用對華法林療效影響大的藥品，如含維生素K的腸內營養制劑、胺碘酮、氟比洛芬、廣譜抗菌藥物等，并及時在停用影響藥物后監測PT和INR，適當調整華法林用量。同時，需對患者進行用藥期間生活飲食、用藥方面的教育，建議患者合理膳食、葷素搭配、適量食用對華法林療效有影響的食物，同時不建議患者強行記憶維生素K含量高的飲食品種，或禁食這類食物，以防降低生活質量，產生焦慮緊張情緒。

綜上所述，對于心臟大手術術后發生ARF的患者，藥師應分析發生腎功能不全的原因，評估患者的出血風險和血栓風險，根據實驗室檢查結果，制定CRRT抗凝策略。機械瓣置換術患者合并DIC出血期，存在抗凝與促凝的治療矛盾，藥師應根據患者病情的發展給出抗凝治療建議，及時跟蹤和調整治療方案。對于沒有全身出血風險的患者，藥師也應大膽提出抗凝治療建議，使患者獲益。在這3例病例中，藥師參與了整個術后抗凝治療全過程，對患者病情的好轉起到了積極的作用。

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Anticoagulant Therapy for Patients with Acute Renal Failure After Cardiac Valve Replacement by Clinical Pharmacists

CHENG Yunlan, XIA Zongling

(Dept.of Pharmacy, the Third Affiliated Hospital of Soochow University, Jiangsu Changzhou 213000, China)

OBJECTIVE：To probe into the participation of clinical pharmacists in anticoagulant therapy for patients with acute renal failure after cardiac valve replacement, and the assist for clinicians in formulation of medication scheme of continuous renal replacement therapy(CRRT). METHODS: The clinical pharmacists participated into the whole therapeutic process of three patients with acute renal failure after typical cardiac valve replacement, explained three common causes of acute renal failure after typical cardiac valve replacement and the CRRT anticoagulant therapy scheme and formulated the individualized scheme according to different causes, so as to provide pharmaceutical care for patients and adjust the therapeutic scheme. RESULTS: The clinicians

the suggestions provided by the clinical pharmacists. The patients got better and discharged from hospital. CONCLUSIONS: The clinical pharmacists can effectively assist the clinicians to establish more appropriate individualized therapeutic scheme according to their own mastery of disease pathology physiology characteristics and the medicine knowledge.

Cardiac valve replacement; Anticoagulant therapy; Acute renal failure; Continuous renal replacement therapy

2016-01-29)

副主任藥師。研究方向：醫院藥學、抗凝藥臨床個體化用藥的研究。E-mail：lysaxia@163.com

R973+.2

A

1672-2124(2016)07-0997-04

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.07.049

*副主任藥師。研究方向：醫院藥學。E-mail：chengyunlancz@163.com